病態生理学 · 2-29
老化症候群の臓器レベルの症状
Organ-level manifestations of the aging syndrome
🧠 分子・細胞のハルマーク hallmark ハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク） が「細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の乱れ」を介して臓器症状 organ manifestations 臓器症状（organ manifestations） organ manifestations（臓器症状） になる。 ホルモン変化（IGF-1↓など）、ニッチniche ニッチ（niche）niche（ニッチ） の老化、細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） による慢性炎症が、各臓器の加齢性疾患を生む共通の橋渡し。 臓器ごとの変化は「平均としての低下」であって一律ではない——腎機能や筋力のように、個人差individual variation 個人差（individual variation）individual variation（個人差） の幅と診断のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） を一緒に覚える。
細胞間コミュニケーションの変化
- 細胞はホルモン、代謝物、ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン）、サイトカインで連絡 — 加齢で乱れる。
- ホルモン変化: 循環 IGF-1↓（同化的anabolic同化的（anabolic）anabolic（同化的）、心保護cardioprotection 心保護（cardioprotection）cardioprotection（心保護） 的、脳の健康に重要）が脳・心血管の老化と並んでみられる。性ホルモンの変化。
- ⚠️ IGF-1↓を「老化の原因」と一方向に読まない。 成長ホルモンgrowth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン） とIGF-1は正常な加齢でも早老 premature aging 早老（premature aging） premature aging（早老） モデルでも低下するが、インスリン/IGF-1シグナル（IIS）が恒常的に低い個体はむしろ長生きする。2013年の総説はこの逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） を、IISの低下を全身の損傷に対して細胞の成長と代謝を抑える防御反応とみなすモデルで説明し、ただし防御反応も行き過ぎれば有害になりうるとしている1。臓器の加齢とIGF-1低下は観察される関連であって、単純な因果の矢印ではない。
- ニッチniche ニッチ（niche）niche（ニッチ） の変化 → 幹細胞の枯渇。
- 細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） → 炎症性老化inflammaging炎症性老化（inflammaging）inflammaging（炎症性老化）（高齢期の慢性・低度炎症low-grade inflammation低度炎症（low-grade inflammation）low-grade inflammation（低度炎症））。
- 代謝の乱れ。
老化のハルマーク（復習）
- 分子レベルmolecular分子レベル（molecular）molecular（分子レベル）: ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）、テロメア消耗telomere attritionテロメア消耗（telomere attrition）telomere attrition（テロメア消耗）、エピジェネティック変化epigenetic alterationsエピジェネティック変化（epigenetic alterations）epigenetic alterations（エピジェネティック変化）、蛋白恒常性proteostasis 蛋白恒常性（proteostasis）proteostasis（蛋白恒常性） の喪失、栄養感知nutrient sensing 栄養感知（nutrient sensing）nutrient sensing（栄養感知） の乱れ。
- 細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）: ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）、幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化。
⚠️ この9項目は2013年版。 2023年の改訂でマクロオートファジー macroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy） macroautophagy（マクロオートファジー） の不全・慢性炎症・ディスバイオーシスdysbiosis ディスバイオーシス（dysbiosis）dysbiosis（ディスバイオーシス） の3項目が加わり12項目になった2。
💡 「分子レベルmolecular分子レベル（molecular）molecular（分子レベル）／細胞レベルCellular細胞レベル（Cellular）Cellular（細胞レベル）」は授業の整理で、原著の分け方は別。 2013年の総説は9項目を、一義的に有害な一次ハルマーク hallmarkハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク）（ゲノム・テロメア・エピゲノムepigenomeエピゲノム（epigenome）epigenome（エピゲノム）・蛋白恒常性proteostasis 蛋白恒常性（proteostasis）proteostasis（蛋白恒常性） の障害）、弱ければ保護的だが過剰・慢性化で有害に転じる拮抗ハルマーク hallmarkハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク）（細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化）・ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunction ミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全） 〔原著は活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） を例に説明〕・栄養感知nutrient sensing 栄養感知（nutrient sensing）nutrient sensing（栄養感知） の乱れ）、組織機能に直接響く統合ハルマーク hallmarkハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク）（幹細胞の枯渇・細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化）の3群に分けている1。臓器症状organ manifestations 臓器症状（organ manifestations）organ manifestations（臓器症状） の入口になる「細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化」が最下流の統合ハルマーク hallmark ハルマーク（hallmark） hallmark（ハルマーク） に置かれている点が、この節の見出しと対応する。
2023年版の12項目と3群
2023年の改訂は、ハルマークhallmark ハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク） を満たす3つの前提（①加齢に伴って現れる、②実験的に強めると老化が加速する、③介入で減速 deceleration減速（deceleration） deceleration（減速）・停止・逆転できる）を保ったまま12項目に広げ、2013年と同じ一次・拮抗・統合の3群に振り分けた2。
| 群 | 意味 | 項目（太字は2013年版に無かったもの） |
|---|---|---|
| 一次 | 損傷。時間とともに蓄積して老化に一義的に寄与する | ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）、テロメア消耗telomere attritionテロメア消耗（telomere attrition）telomere attrition（テロメア消耗）、エピジェネティック変化epigenetic alterationsエピジェネティック変化（epigenetic alterations）epigenetic alterations（エピジェネティック変化）、蛋白恒常性proteostasis 蛋白恒常性（proteostasis）proteostasis（蛋白恒常性） の喪失、マクロオートファジーmacroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy）macroautophagy（マクロオートファジー） の不全 |
| 拮抗 | 損傷への応答。少量では有利（ホルミシス）だが、過剰では有害 | 栄養感知nutrient sensing 栄養感知（nutrient sensing）nutrient sensing（栄養感知） の調節異常、ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）、細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） |
| 統合 | 一次と拮抗の蓄積した損傷を補いきれなくなって生じる | 幹細胞の枯渇、細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化、慢性炎症、ディスバイオーシスdysbiosisディスバイオーシス（dysbiosis）dysbiosis（ディスバイオーシス） |
💡 「統合」群は臓器症状 organ manifestations 臓器症状（organ manifestations） organ manifestations（臓器症状） に最も近い。幹細胞の枯渇・細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化・慢性炎症は、組織の恒常性と機能を直接損なう。ハルマークhallmark ハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク） を標的にする介入とバイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） は健康な加齢と長寿科学で扱う。
老化の7つの柱
ハルマークhallmark ハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク） とは別に、老化と慢性疾患をつなぐ共通の基盤を整理した枠組み（ジェロサイエンス）として、老化の7つの柱がある3。適応とストレス応答、エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）、炎症、巨大分子 large molecules 大分子（large molecules） large molecules（大分子） の損傷、代謝、幹細胞と再生、プロテオスタシスproteostasisプロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス）で、互いに結びついている。ハルマークhallmark ハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク） が「老化の特徴と満たすべき基準」であるのに対し、柱は「老化が加齢関連疾患の最大の危険因子であることをどの機構が担うか」の整理で、介入研究の標的を決める視点になる。
加齢性慢性疾患：臓器レベル
| 系統 | 症状 |
|---|---|
| 中枢神経系 | 認知障害cognitive impairment認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害）、認知症、アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）、パーキンソン病、歩行/平衡障害imbalance平衡障害（imbalance）imbalance（平衡障害） |
| 心血管系cardiovascular心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） | 動脈硬化、脳卒中、急性心筋梗塞Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI）Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） （AMI）、心不全、不整脈、血管老化Vascular Aging血管老化（Vascular Aging）Vascular Aging（血管老化） |
| 肺 | FEV1↓、VC↓ |
| 肝臓 | 機能不全 |
| 腎臓 | GFR↓（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） の縦断研究 longitudinal study 縦断研究（longitudinal study） longitudinal study（縦断研究） では平均0.75 mL/min/年で低下するが個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きく、追跡した成人の1/3には絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な低下が無かった4）、RPF↓ |
| 骨格筋 | サルコペニアsarcopeniaサルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア）（EWGSOP2は筋量ではなく低筋力を起点に定義し直した。握力grip strength握力（grip strength）grip strength（握力） 男性27 kg未満・女性16 kg未満、または椅子立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） 5回に15秒超で「可能性が高い」、筋量・筋質の低下で確定、身体機能の低下も伴えば重症5） |
| 皮膚 | 創傷治癒↓ |
| 消化管（GI） | 逆流性疾患reflux逆流性疾患（reflux）reflux（逆流性疾患）、消化/運動↓、悪性腫瘍 |
| 筋骨格系Musculoskeletal筋骨格系（Musculoskeletal）Musculoskeletal（筋骨格系） | 骨粗鬆症、関節炎 |
| 内分泌系endocrine system内分泌系（endocrine system）endocrine system（内分泌系） | 更年期climacteric period (menopause)更年期（climacteric period (menopause)）climacteric period (menopause)（更年期）、妊孕性↓；膵外分泌 exocrine pancreas膵外分泌（exocrine pancreas） exocrine pancreas（膵外分泌）・内分泌機能↓（糖尿病） |
| 免疫系 | 免疫老化immunosenescence免疫老化（immunosenescence）immunosenescence（免疫老化）、悪性腫瘍、貧血 |
| 特殊感覚special senses特殊感覚（special senses）special senses（特殊感覚） | 難聴/耳鳴りtinnitus耳鳴り（tinnitus）tinnitus（耳鳴り）；老視presbyopia老視（presbyopia）presbyopia（老視）、加齢黄斑変性age-related macular degeneration (AMD)加齢黄斑変性（age-related macular degeneration (AMD)）age-related macular degeneration (AMD)（加齢黄斑変性）（脈絡膜新生血管choroidal neovascularization脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization）choroidal neovascularization（脈絡膜新生血管）） |
💡 最大心拍数の推定式は誤差が大きい。 臨床で広く使われる「220−年齢」は高齢者で最大心拍数を過小評価するとされ、351研究・18,712例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） に基づく式（208−0.7×年齢）の方が精度が高いと報告されている6。運動耐用能評価でこの式を鵜呑みにしない。
💡 医療の未来: 個々の疾患ではなく 老化のプロセス process プロセス（process） process（プロセス） そのものを標的にする（1つ叩くより上流を叩く）。
まとめ
| 論点 | 押さえること |
|---|---|
| 橋渡し | ホルモン変化・ニッチniche ニッチ（niche）niche（ニッチ） の老化・細胞老化senescence 細胞老化（senescence）senescence（細胞老化） による慢性炎症が、分子・細胞の変化を臓器症状 organ manifestations 臓器症状（organ manifestations） organ manifestations（臓器症状） へつなぐ |
| IGF-1の逆説 paradox逆説（paradox） paradox（逆説） | IGF-1は加齢で下がるが、IISが恒常的に低い個体は長生きする。IIS低下は防御反応とみなせ、単純な老化の原因ではない |
| ハルマークhallmark ハルマーク（hallmark）hallmark（ハルマーク） の版 | 2013年は9項目、2023年にマクロオートファジー macroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy） macroautophagy（マクロオートファジー） の不全・慢性炎症・ディスバイオーシスdysbiosis ディスバイオーシス（dysbiosis）dysbiosis（ディスバイオーシス） が加わり12項目 |
| 原著の3群 | 一次（一義的に有害）・拮抗（過剰で有害に転じる）・統合（組織機能に直接響く） |
| 2023年版の3群 | 一次5（ゲノム不安定性Genomic instabilityゲノム不安定性（Genomic instability）Genomic instability（ゲノム不安定性）・テロメア消耗telomere attritionテロメア消耗（telomere attrition）telomere attrition（テロメア消耗）・エピジェネティック変化epigenetic alterationsエピジェネティック変化（epigenetic alterations）epigenetic alterations（エピジェネティック変化）・蛋白恒常性proteostasis 蛋白恒常性（proteostasis）proteostasis（蛋白恒常性） の喪失・マクロオートファジーmacroautophagy マクロオートファジー（macroautophagy）macroautophagy（マクロオートファジー） の不全）、拮抗3（栄養感知nutrient sensing 栄養感知（nutrient sensing）nutrient sensing（栄養感知） の調節異常・ミトコンドリア機能不全mitochondrial dysfunctionミトコンドリア機能不全（mitochondrial dysfunction）mitochondrial dysfunction（ミトコンドリア機能不全）・細胞老化senescence細胞老化（senescence）senescence（細胞老化））、統合4（幹細胞の枯渇・細胞間コミュニケーション communication コミュニケーション（communication） communication（コミュニケーション） の変化・慢性炎症・ディスバイオーシスdysbiosisディスバイオーシス（dysbiosis）dysbiosis（ディスバイオーシス）） |
| 老化の7つの柱 | 適応とストレス応答・エピジェネティクスEpigeneticsエピジェネティクス（Epigenetics）Epigenetics（エピジェネティクス）・炎症・巨大分子 large molecules 大分子（large molecules） large molecules（大分子） の損傷・代謝・幹細胞と再生・プロテオスタシスproteostasis プロテオスタシス（proteostasis）proteostasis（プロテオスタシス） （ジェロサイエンスの整理） |
| 腎臓 | クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） は平均0.75 mL/min/年で低下するが、追跡した成人の1/3には低下が無い |
| 骨格筋 | EWGSOP2：低筋力（握力grip strength握力（grip strength）grip strength（握力） 男性<27 kg・女性<16 kg、椅子立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） 5回>15秒）で疑い、筋量・筋質で確定、身体機能低下で重症 |
| 最大心拍数 | 「220−年齢」は高齢者で過小評価。メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） の式は208−0.7×年齢 |
出典
- 1.The Hallmarks of Aging（Cell・2013）PMC3836174の全文で確認した。2013年の総説は9項目のハルマークを、一次（primary：DNA損傷・テロメア喪失・エピジェネティックな変化・蛋白恒常性の破綻など、いずれも一義的に有害なもの）、拮抗（antagonistic：細胞老化・活性酸素種・栄養感知と同化など、低レベルでは有益だが過剰・慢性化で有害になるもの）、統合（integrative：幹細胞の枯渇と細胞間コミュニケーションの変化で、組織の恒常性と機能に直接影響するもの）の3群に分けて整理している。あわせて、成長ホルモンとIGF-1は正常な加齢と早老マウスで低下する一方、恒常的に低いIISは寿命を延ばすという逆説を、IISの低下を全身の損傷に対する防御反応（細胞の成長と代謝を抑える）とみなすモデルで統一的に説明し、防御反応も最終的には有害になりうると述べている閲覧 2026-09-24
- 2.Hallmarks of aging: An expanding universe（Cell・2023）老化の特徴は2023年の改訂で12項目に拡張された。2013年の9項目（下記のハルマーク一覧）に、マクロオートファジーの不全・慢性炎症・ディスバイオーシスの3つが加わった。抄録で、ハルマークが満たす3つの前提（加齢に伴って現れる・実験的に強めると老化が加速する・介入で減速／停止／逆転できる）と12項目の列挙を確認した。一次・拮抗・統合の3群への振り分けは、授業資料に転載された原著の輪図で確認した（原典の全文は未取得）閲覧 2026-08-26
- 3.Geroscience: linking aging to chronic disease（Cell・2014）抄録で、哺乳類の老化は遺伝・食事・薬物の手段で遅らせられること、高齢人口が急増し老化が慢性疾患の大半の最大の危険因子であること、したがってヒトの健康寿命の延長を目指すジェロサイエンス研究を広げることが重要であると述べていることを確認した（抄録のみ）。7つの柱の名称は授業資料に転載された図で確認した閲覧 2026-11-10
- 4.Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age（Journal of the American Geriatrics Society・1985）抄録（Europe PMC）で確認した。Baltimore Longitudinal Study of Agingで腎・尿路疾患や利尿薬・降圧薬の使用がある者を除いた正常254例の縦断データで、クレアチニンクリアランスは平均0.75 mL/min/年の速度で低下し、傾きは平均の周りに正規分布したが、追跡した全対象者の1/3には絶対的な低下が無く（傾きが正）、有意に上昇した小群もあった。対象は高齢者に限らない成人ボランティアであり、測定したのはGFRそのものではなくクレアチニンクリアランスである閲覧 2026-08-26
- 5.Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis（European Working Group on Sarcopenia in Older People 2 (EWGSOP2) / Age and Ageing・2019）PMC6322506の全文で確認した。EWGSOP2は低筋力をサルコペニアの主要な指標とし、低筋力が検出されれば「probable（可能性が高い）」、筋量または筋質の低下が加われば確定、さらに身体機能の低下も満たせば重症とする。Table 3の低筋力のカットオフは握力で男性27 kg未満・女性16 kg未満、または椅子立ち上がり5回に15秒超である閲覧 2026-08-26
- 6.Age-predicted maximal heart rate revisited（Journal of the American College of Cardiology・2001）351研究・18,712例のメタ解析で最大心拍数は208−0.7×年齢の式で予測され（r=−0.90）、従来の「220−年齢」の式は高齢者で最大心拍数を過小評価しているとした閲覧 2026-08-26