更年期移行期と閉経

🧠 閉経は「卵胞が枯れていく過程」。 まず AMHAMH（anti-Müllerian hormone）/インヒビンBinhibin B インヒビンB（inhibin B）inhibin B（インヒビンB） が落ち → FSHFSH（follicle-stimulating hormone） が上がり（最初の異常は周期短縮）→ やがて E2 が乱高下しながら低下。ホットフラッシュhot flashes ホットフラッシュ（hot flashes）hot flashes（ホットフラッシュ） は E2 低下が視床下部の体温調節中枢 thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center） thermoregulatory center（体温調節中枢） を狂わせ、熱中性帯thermoneutral zone 熱中性帯（thermoneutral zone）thermoneutral zone（熱中性帯） が狭くなるために起こる。

定義とステージ（STRAW+10）

• 閉経 = 卵巣の生殖機能の終了。FMP（最終月経final menstrual period, FMP最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経））後12か月無月経（後方視的retrospectively 後方視的（retrospectively）retrospectively（後方視的） に確定）。平均51歳。自然（卵胞枯渇follicular depletion卵胞枯渇（follicular depletion）follicular depletion（卵胞枯渇））または医原性（卵巣摘出oophorectomy卵巣摘出（oophorectomy）oophorectomy（卵巣摘出）、放射線/化学療法）。
• 現行の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） は2011年に改訂されたSTRAW+10（Stages of Reproductive Aging Workshop +10）で、生殖期・更年期移行期Menopausal transition更年期移行期（Menopausal transition）Menopausal transition（更年期移行期）・閉経後をそれぞれ細分する¹。

• 周辺閉経期Perimenopause周辺閉経期（Perimenopause）Perimenopause（周辺閉経期） = 更年期移行期Menopausal transition 更年期移行期（Menopausal transition）Menopausal transition（更年期移行期） ＋FMP後12か月（stage +1aまで）。
• 更年期climacteric period (menopause)更年期（climacteric period (menopause)）climacteric period (menopause)（更年期） = 更年期移行期Menopausal transition 更年期移行期（Menopausal transition）Menopausal transition（更年期移行期） ＋その後数年の症状期を指す口語的な呼び方で、STRAW+10の正式なステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） 名ではない。この時期の症状群は更年期症状menopausal symptoms更年期症状（menopausal symptoms）menopausal symptoms（更年期症状）にまとめてある。

ホルモンの推移（縦に）

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-Müllerian hormone'>AMH</span>↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibin B'>インヒビンB</span>↓"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>↑（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dominant follicle'>主席卵胞</span>維持→E2正常/やや↑）：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subfertility'>妊孕性低下</span>のみ"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhibin B'>インヒビンB</span>さらに↓ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicle-stimulating hormone'>FSH</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='luteinizing hormone'>LH</span>↑"]
  C --> D["E2低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-Müllerian hormone'>AMH</span>低下継続"]

• 低下要因:
  • 卵巣性ovarian 卵巣性（ovarian）ovarian（卵巣性） （卵胞数↓、LHLH（luteinizing hormone）/FSH反応性↓）
  • 視床下部性hypothalamic 視床下部性（hypothalamic）hypothalamic（視床下部性） （GnRHGnRH（gonadotropin-releasing hormone）調節の乱れ、エストロゲン感受性↓ → LHピークのタイミング不正確）

出血の異常

• インヒビンBinhibin B インヒビンB（inhibin B）inhibin B（インヒビンB） ↓ → FSH↑：周期短縮（最早期サイン Signサイン（Sign） Sign（サイン））または延長、無排卵anovulation無排卵（anovulation）anovulation（無排卵）。非拮抗エストロゲンunopposed estrogen 非拮抗エストロゲン（unopposed estrogen）unopposed estrogen（非拮抗エストロゲン） が子宮内膜を増殖 → 不規則剥離irregular endometrial shedding 不規則剥離（irregular endometrial shedding）irregular endometrial shedding（不規則剥離） （少量出血〜大量出血）。プロゲステロン離脱progesterone withdrawal プロゲステロン離脱（progesterone withdrawal）progesterone withdrawal（プロゲステロン離脱） ではない（黄体なし）。

移行期の症状

• 相対的高エストロゲン（無排卵anovulation 無排卵（anovulation）anovulation（無排卵） による非拮抗エストロゲン unopposed estrogen非拮抗エストロゲン（unopposed estrogen） unopposed estrogen（非拮抗エストロゲン））:
  • 子宮内膜過形成endometrial hyperplasia子宮内膜過形成（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜過形成）（→癌）
  • 過多月経heavy menstrual bleeding (menorrhagia)過多月経（heavy menstrual bleeding (menorrhagia)）heavy menstrual bleeding (menorrhagia)（過多月経）（→貧血）
  • 少量不規則出血spotty bleeding少量不規則出血（spotty bleeding）spotty bleeding（少量不規則出血）
• 短期エストロゲン欠乏 estrogen deficiencyエストロゲン欠乏（estrogen deficiency） estrogen deficiency（エストロゲン欠乏）:
  • 腟乾燥vaginal dryness腟乾燥（vaginal dryness）vaginal dryness（腟乾燥）
  • 情緒不安定emotional lability情緒不安定（emotional lability）emotional lability（情緒不安定）
  • 睡眠障害
  • ホットフラッシュhot flashesホットフラッシュ（hot flashes）hot flashes（ホットフラッシュ） → 性欲libido 性欲（libido）libido（性欲） ↓

ホットフラッシュ

💡 E2↓ → 視床下部のKNDy神経 KNDy neuron KNDy神経（KNDy neuron） KNDy neuron（KNDy神経） （キスペプチンkisspeptinキスペプチン（kisspeptin）kisspeptin（キスペプチン）・ニューロキニンBneurokinin B (NKB)ニューロキニンB（neurokinin B (NKB)）neurokinin B (NKB)（ニューロキニンB）・ダイノルフィンdynorphin ダイノルフィン（dynorphin）dynorphin（ダイノルフィン） を共発現 co-expression共発現（co-expression） co-expression（共発現））へのエストロゲンによる抑制が外れて肥大・過活動hyperactivity 過活動（hyperactivity）hyperactivity（過活動） 化 → ニューロキニンBneurokinin B (NKB) ニューロキニンB（neurokinin B (NKB)）neurokinin B (NKB)（ニューロキニンB） が隣接する体温調節中枢 thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center） thermoregulatory center（体温調節中枢） のNK3受容体 NK3 receptor NK3受容体（NK3 receptor） NK3 receptor（NK3受容体） を刺激 → 熱中性帯thermoneutral zone 熱中性帯（thermoneutral zone）thermoneutral zone（熱中性帯） が狭小化 → わずかな体温変動でホットフラッシュ hot flashesホットフラッシュ（hot flashes） hot flashes（ホットフラッシュ）・夜間発汗night sweats夜間発汗（night sweats）night sweats（夜間発汗）・睡眠障害。非ホルモン治療non-hormonal treatment 非ホルモン治療（non-hormonal treatment）non-hormonal treatment（非ホルモン治療） 薬フェゾリネタントfezolinetantフェゾリネタント（fezolinetant）fezolinetant（フェゾリネタント）はこのNK3受容体 NK3 receptor NK3受容体（NK3 receptor） NK3 receptor（NK3受容体） を狙い撃ちして遮断する。

• 顔/首/上肢/体幹の突然の熱感・紅潮flushing 紅潮（flushing）flushing（紅潮） （突然の血管拡張）、1–5分、発汗・頻脈。しばしば夜間。移行後期〜閉経直後、数年で自然消失 spontaneous resolution自然消失（spontaneous resolution） spontaneous resolution（自然消失）。

治療：ホルモン補充療法とその代替

💡 HRT（閉経期ホルモン療法menopausal hormone therapy閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy）menopausal hormone therapy（閉経期ホルモン療法）/MHT）の適否は「何歳で」「閉経から何年で」始めるかで反転する（タイミング仮説）。 2002年のWomen’s Health Initiative（WHIWHI, Women's Health Initiative）初報が「HRTは心血管イベントを増やす」と広く報じられて以降、HRT処方は世界的に急減した。しかしWHIでCEE＋MPA（結合型エストロゲン＋メドロキシプロゲステロン酢酸エステル medroxyprogesterone acetateメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（medroxyprogesterone acetate） medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン酢酸エステル））に割り付けられた集団は平均63歳という、閉経（平均51歳）からかなり時間が経った集団であり、その後の年齢層別の解析から閉経に近い時期に開始するほど利益がリスクを上回りやすく、閉経から離れて開始するほど不利になるというタイミング仮説が支持されるようになった²。

• ⭐ 現行の立場（The Menopause Society〔旧NAMS〕2022年ポジションステートメント）：60歳未満、または閉経後10年以内に開始する健康な女性では、禁忌がなければ血管運動神経症状 vasomotor symptoms 血管運動神経症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動神経症状） （VMS）・骨量減少osteopenia 骨量減少（osteopenia）osteopenia（骨量減少） に対する利益がリスクを上回る。これより高齢・閉経から時間が経った女性に新規開始する場合は、冠動脈疾患・脳卒中・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・認知症の絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） 増加を踏まえて個別に判断する²。
• ⚠️ 「利益がリスクを上回る」のは、症状のある女性を治療する場合の話であって、病気の予防目的で始めてよいという意味ではない。 症状のない閉経後女性に、心血管疾患や骨折といった慢性疾患の一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） だけを目的にホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） を開始することは、USPSTFUSPSTF（US Preventive Services Task Force）がGrade D（反対を推奨）としている。同じ薬でも「症状を治療する」のか「無症状の人に病気を予防させる」のかで結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が反転する点を取り違えない（閉経後を参照）。骨についても同様で、骨折リスクの低減だけを主目的に、あるいは高齢・閉経から長期間が経った女性に新規開始することは推奨されない（骨粗鬆症）。
• ⚠️ 禁忌：原因不明の性器出血、肝疾患、エストロゲン依存性腫瘍estrogen-dependent tumor エストロゲン依存性腫瘍（estrogen-dependent tumor）estrogen-dependent tumor（エストロゲン依存性腫瘍） の既往（乳癌など）、冠動脈疾患・脳卒中・心筋梗塞・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）の既往、またはこれらになりやすい素因²。
• ⚠️ 子宮がある女性にエストロゲンを単独で使ってはならない。 非拮抗エストロゲンunopposed estrogen 非拮抗エストロゲン（unopposed estrogen）unopposed estrogen（非拮抗エストロゲン） は子宮内膜を持続的に増殖させ子宮内膜増殖症endometrial hyperplasia子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）endometrial hyperplasia（子宮内膜増殖症）を経て子宮内膜癌 endometrial cancer 子宮内膜癌（endometrial cancer） endometrial cancer（子宮内膜癌） のリスクを上げる（用量・期間依存性で中止後もリスクが残る）ため、子宮がある女性では必ず黄体ホルモン progesterone 黄体ホルモン（progesterone） progesterone（黄体ホルモン） （メドロキシプロゲステロン酢酸エステルmedroxyprogesterone acetateメドロキシプロゲステロン酢酸エステル（medroxyprogesterone acetate）medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン酢酸エステル）など）を併用する。子宮摘出後の女性はエストロゲン単独でよい²。
• 経口 vs 経皮：エストラジオールは経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） だと肝初回通過を介して凝固因子（第VII・VIII・X因子等）を変化させるが、経皮投与transdermal administration 経皮投与（transdermal administration）transdermal administration（経皮投与） はこれを回避するため、観察研究では経皮の方が静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） リスクが低い（比較RCTデータはまだ乏しい）²。血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク（thrombotic risk）thrombotic risk（血栓リスク） を避けたい患者では経皮製剤を優先する。
• 非ホルモン治療non-hormonal treatment非ホルモン治療（non-hormonal treatment）non-hormonal treatment（非ホルモン治療）：ホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） は依然としてVMSに最も有効な治療だが、禁忌（エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） の癌、心血管疾患など）や本人の希望で使えない患者には、The Menopause Society（旧NAMS）の2023年非ホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） ポジションステートメントが認知行動療法 cognitive behavioral therapy, CBT認知行動療法（cognitive behavioral therapy, CBT） cognitive behavioral therapy, CBT（認知行動療法）・臨床催眠 hypnosis催眠（hypnosis） hypnosis（催眠）・SSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）/SNRISNRI（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・フェゾリネタントfezolinetantフェゾリネタント（fezolinetant）fezolinetant（フェゾリネタント）を最も強いレベル（Level I）で推奨している³。
  • フェゾリネタントfezolinetantフェゾリネタント（fezolinetant）fezolinetant（フェゾリネタント）は視床下部のKNDy神経 KNDy neuron KNDy神経（KNDy neuron） KNDy neuron（KNDy神経） のNK3受容体 NK3 receptor NK3受容体（NK3 receptor） NK3 receptor（NK3受容体） を直接標的とする。⚠️ 米国添付文書に肝毒性の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある。
  • 同じ系統で、NK1・NK3受容体NK3 receptor NK3受容体（NK3 receptor）NK3 receptor（NK3受容体） の二重拮抗薬エリンザネタントも承認された。米国（2025年）の適応は閉経に伴うVMSのみ⁴、EU（2025年11月）は閉経に伴うVMSに加えて乳癌の術後補助内分泌療法 endocrine therapy 内分泌療法（endocrine therapy） endocrine therapy（内分泌療法） によるVMSも適応に含む⁵。
  • ⚠️ フェゾリネタントfezolinetantフェゾリネタント（fezolinetant）fezolinetant（フェゾリネタント）・エリンザネタントとも、2026年9月時点で日本では未承認である⁶。
• 適応判断・個別化の詳しい進め方は閉経の臨床管理を参照。

まとめ