閉経後（ポストメノポーズ）

🧠 閉経後の不調は「エストロゲンが守っていたものが一斉に崩れる」と捉える。 エストロゲンは脂質・血管・骨・脳・泌尿生殖器を保護していた → 欠乏で脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）・動脈硬化・骨粗鬆症・認知低下cognitive decline認知低下（cognitive decline）cognitive decline（認知低下）・泌尿生殖器症候群（GSM）が同時進行する。

ホルモンの変化

• E2 の負のFB喪失 → FSHFSH（follicle-stimulating hormone） 上昇後に高値安定、LHLH（luteinizing hormone） も高値。卵胞数 = 0 → インヒビンBinhibin BインヒビンB（inhibin B）inhibin B（インヒビンB）/E2/AMHAMH（anti-Müllerian hormone） 極低値。早期は移行後期に似るが出血なし。

代謝の変化

• 肥満↑、BMR↓。除脂肪量fat-free mass 除脂肪量（fat-free mass）fat-free mass（除脂肪量） ↓（E2↓→筋萎縮 muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)） muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮））、脂肪蓄積（E2↓ がリポタンパクリパーゼ lipoprotein lipase (LPL) リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)） lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ） 活性化）。脂肪が中心性/内臓へ → レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）/レジスチンresistin レジスチン（resistin）resistin（レジスチン） ↑、グレリンghrelinグレリン（ghrelin）ghrelin（グレリン）/アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） ↓ → インスリン抵抗性 → 脂質異常症dyslipidemia 脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） ＋慢性炎症。

脂質の変化

• 総コレステロールtotal cholesterol総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール）/LDLLDL（low-density lipoprotein）/TAG↑、HDLHDL（high-density lipoprotein）↓（E2 が通常 LDL受容体↑/合成↓）→ 動脈硬化促進性facilitatory促進性（facilitatory）facilitatory（促進性）、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD 代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD（代謝機能障害関連脂肪性肝疾患） （MASLDMASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）。⚠️ 旧称は非アルコール性脂肪性肝疾患 nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)） nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)（非アルコール性脂肪性肝疾患） （NAFLDNAFLD, nonalcoholic fatty liver disease）で、2023年の多学会Delphiコンセンサスが MASLD へ改めた¹。

心血管の変化

💡 生殖年齢の CV 保護が終わる → CVD が閉経後死亡の約50%。

⚠️ この心血管リスク上昇を根拠に、心血管疾患の一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） 目的でホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） を開始してはならない。 USPSTFUSPSTF（US Preventive Services Task Force）は、無症状の閉経後女性における慢性疾患（心血管疾患・骨折を含む）の一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） 目的でのホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） に反対を推奨している（エストロゲン＋プロゲスチン progestinプロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン）・エストロゲン単独ともGrade D）。更年期症状menopausal symptoms 更年期症状（menopausal symptoms）menopausal symptoms（更年期症状） （ホットフラッシュhot flashes ホットフラッシュ（hot flashes）hot flashes（ホットフラッシュ） など）の治療目的 therapeutic aim 治療目的（therapeutic aim） therapeutic aim（治療目的） での使用はこの推奨の対象外²。

💡 「一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） はGrade D」と「60歳未満・閉経後10年以内なら利益がリスクを上回る」は矛盾しない。 前者はUSPSTFが無症状の女性に予防目的で投与する場合の判断、後者はThe Menopause Societyが血管運動症状vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms）vasomotor symptoms（血管運動症状） などの症状を治療する場合の判断で、対象も目的も違う。年齢・閉経からの年数（タイミング仮説）の詳細は更年期移行期Menopausal transition 更年期移行期（Menopausal transition）Menopausal transition（更年期移行期） と閉経を参照。

骨粗鬆症

💡 骨量の低下が最も速いのは最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） の1年前〜2年後（トランスメノポーズ）で、その後は減速 deceleration 減速（deceleration） deceleration（減速） するが止まらない（最終月経final menstrual period, FMP 最終月経（final menstrual period, FMP）final menstrual period, FMP（最終月経） の2〜5年後も続く）³。E2 喪失で骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） が暴走する。数値と人種差はカルシウム・リン代謝と骨格系への影響を参照。

flowchart TD
  E["エストロゲン喪失"] --> O1["骨芽細胞：OPG↓＋RANKL↑ → 破骨細胞成熟/生存↑"]
  E --> O2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transforming growth factor-beta'>TGF-β</span>↓ → 破骨細胞アポトーシス↓"]
  E --> O3["骨芽細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parathyroid hormone'>PTH</span>反応性↑"]
  AG["加齢"] --> O4["Ca²⁺吸収↓＋ビタミンD欠乏"]
  O1 --> R["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>↑ → 骨粗鬆症（椎体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='femoral neck'>大腿骨頸部</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='wrist'>手首</span>の骨折）"]
  O2 --> R
  O3 --> R
  O4 --> R

• 海綿骨spongy bone (trabecular)海綿骨（spongy bone (trabecular)）spongy bone (trabecular)（海綿骨）のミネラル喪失。症状:
  • 病的骨折pathologic fracture病的骨折（pathologic fracture）pathologic fracture（病的骨折）
  • 骨/背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）
  • 身長↓（椎体扁平化vertebral body flattening椎体扁平化（vertebral body flattening）vertebral body flattening（椎体扁平化））

スクリーニングと診断

⭐ 閉経後女性は65歳以上で全例DXADXA（dual-energy X-ray absorptiometry）によるスクリーニングを行う。 65歳未満でも、低体重underweight低体重（underweight）underweight（低体重）・喫煙・過量飲酒・続発性原因（糖質コルチコイドglucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド） 使用など）といった骨折の危険因子があれば、FRAXFRAX（Fracture Risk Assessment Tool）など臨床的リスク評価で層別化してスクリーニング対象を決める（いずれもUSPSTF Grade B）⁴。

• 診断は DXA の T-score ≤ −2.5（閉経後女性・50歳以上男性の基準）。
• ⚠️ 大腿骨近位部proximal femur 大腿骨近位部（proximal femur）proximal femur（大腿骨近位部） または椎体の低外傷性 traumatic 外傷性（traumatic） traumatic（外傷性） 骨折（脆弱性骨折fragility fracture脆弱性骨折（fragility fracture）fragility fracture（脆弱性骨折））があれば、骨密度の値にかかわらず骨粗鬆症として診断・治療対象とする。 DXAの結果を待つ必要はない。
• 詳しい診断基準 diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準）・FRAXの位置づけ・薬物治療開始の閾値は骨粗鬆症を参照。

薬物治療の注意点

• ⚠️ 経口ビスホスホネート bisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート）（アレンドロネートalendronic acidアレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート）など）は食道刺激性があるため、起床時に十分量の水で服用し、その後30分以上は横にならず何も口にしない（食道潰瘍esophageal ulcer食道潰瘍（esophageal ulcer）esophageal ulcer（食道潰瘍）・食道炎を防ぐため）。長期使用（目安3年以上）では顎骨壊死osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)）osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折）の頻度が上がる（いずれもまれだが、骨折予防のベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） との比較で判断する）。
• ⚠️ デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）は中止または投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の延長で骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） が急激にリバウンドし、多発椎体骨折multiple vertebral fractures 多発椎体骨折（multiple vertebral fractures）multiple vertebral fractures（多発椎体骨折） を起こしうる。 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） という概念がビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） と違って無く、中止する場合は必ず後続のビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） などへ切り替える。

泌尿生殖器症候群（GSM）

• 腟だけでなく尿道・膀胱三角部trigone of the bladder 膀胱三角部（trigone of the bladder）trigone of the bladder（膀胱三角部） を含む閉経後の泌尿生殖器の変化をまとめて泌尿生殖器症候群（GSM、旧称：萎縮性腟炎 atrophic vaginitis萎縮性腟炎（atrophic vaginitis） atrophic vaginitis（萎縮性腟炎））と呼ぶ。コラーゲン↓ → 腟壁が薄く脆弱＋靱帯弛緩 ligamentous laxity靱帯弛緩（ligamentous laxity） ligamentous laxity（靱帯弛緩） → 子宮脱uterine prolapse子宮脱（uterine prolapse）uterine prolapse（子宮脱）・失禁。血流↓ → グリコーゲン↓ → 乳酸菌lactic acid bacteria 乳酸菌（lactic acid bacteria）lactic acid bacteria（乳酸菌） ↓ → 腟pHvaginal pH 腟pH（vaginal pH）vaginal pH（腟pH） ↑ → 感染。症状:
  • 乾燥/性交痛dyspareunia性交痛（dyspareunia）dyspareunia（性交痛）
  • 反復尿路感染症
  • 掻痒

⚠️ GSMは全身のホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） と異なり、腟局所エストロゲンtopical vaginal estrogen 腟局所エストロゲン（topical vaginal estrogen）topical vaginal estrogen（腟局所エストロゲン） （腟錠vaginal tablet (pessary)腟錠（vaginal tablet (pessary)）vaginal tablet (pessary)（腟錠）・腟リング・クリームcream クリーム（cream）cream（クリーム） など）で治療できる。 局所投与topical (local) administration 局所投与（topical (local) administration）topical (local) administration（局所投与） は全身への吸収が少なく血中エストロゲン濃度への影響が小さいため、全身投与ほど強い禁忌（血栓症既往、エストロゲン依存性腫瘍estrogen-dependent tumor エストロゲン依存性腫瘍（estrogen-dependent tumor）estrogen-dependent tumor（エストロゲン依存性腫瘍） など）には縛られない。乳癌既往者でも、非ホルモン療法 hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法） （潤滑剤lubricant潤滑剤（lubricant）lubricant（潤滑剤）・保湿剤moisturizer保湿剤（moisturizer）moisturizer（保湿剤））で効果不十分な場合は腫瘍医と相談のうえ選択肢になりうるが、乳癌既往者における長期的な安全性データは十分ではなく、個別に判断する⁵。

CNS

• エストロゲンは前頭前皮質 prefrontal cortex前頭前皮質（prefrontal cortex） prefrontal cortex（前頭前皮質）/海馬を支持（学習・記憶・言語）＋抗炎症/神経栄養neurotrophic神経栄養（neurotrophic）neurotrophic（神経栄養）。欠乏 → もの忘れ、学習困難、言語能力↓、神経変性neurodegeneration神経変性（neurodegeneration）neurodegeneration（神経変性）/虚血への感受性↑。

その他と治療

• 皮膚: 菲薄化・乾燥。
• 乳房: 腺組織→脂肪（下垂）。
• 治療: GSMには腟局所エストロゲン topical vaginal estrogen腟局所エストロゲン（topical vaginal estrogen） topical vaginal estrogen（腟局所エストロゲン）、ホットフラッシュhot flashes ホットフラッシュ（hot flashes）hot flashes（ホットフラッシュ） などの血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） には全身ホルモン補充療法 systemic hormone replacement therapy 全身ホルモン補充療法（systemic hormone replacement therapy） systemic hormone replacement therapy（全身ホルモン補充療法） ＋対症療法。⚠️ いずれも心血管疾患・骨折の一次予防primary prevention 一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防） 目的だけを理由に開始しない。

まとめ