フェゾリネタント

🧠 全体像：フェゾリネタント fezolinetant フェゾリネタント（fezolinetant） fezolinetant（フェゾリネタント） は、更年期climacteric period (menopause) 更年期（climacteric period (menopause)）climacteric period (menopause)（更年期） の血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） （ほてり・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗））に対し、症状が起きる仕組み（視床下部の神経回路）を直接標的にした初めての薬であり、NK3受容体拮抗薬neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist NK3受容体拮抗薬（neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist）neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist（NK3受容体拮抗薬） という新しい薬効群の先駆けである。閉経期ホルモン療法menopausal hormone therapy 閉経期ホルモン療法（menopausal hormone therapy）menopausal hormone therapy（閉経期ホルモン療法） （エストラジオールなど）は最も有効な治療だが、ホルモン感受性hormone-sensitiveホルモン感受性（hormone-sensitive）hormone-sensitive（ホルモン感受性）乳癌の既往・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）のリスクなどで使えない患者が一定数いる——フェゾリネタント fezolinetant フェゾリネタント（fezolinetant） fezolinetant（フェゾリネタント） はその隙間を埋める非ホルモン治療として期待されている。⚠️ ただし「ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） が使えない患者用の薬」と単純化しない。 承認された適応は患者背景を限定しておらず、逆にEUEU（European Union）の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は乳癌等の腫瘍治療を受けている女性には推奨しない（臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） に組み入れられていない）と明記している¹。そして非ホルモンであることの代わりに背負うのが承認後に判明した肝毒性という独自のリスクで、この一点が処方時のモニタリング設計のすべてを決めている。

薬効群の中での位置づけ

更年期climacteric period (menopause) 更年期（climacteric period (menopause)）climacteric period (menopause)（更年期） の血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） 治療は、エストロゲンを「与える」か「介さない」かで大きく分かれる。

⭐ 「ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） が使えない・使いたくない患者への非ホルモン選択肢」という位置づけが最重要。 ただし「初めての非ホルモン治療 non-hormonal treatment非ホルモン治療（non-hormonal treatment） non-hormonal treatment（非ホルモン治療）」と言い切るのは誤り——米国では低用量パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）（7.5 mg）が血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） そのものを適応として先に承認されており²、非ホルモン薬の承認はフェゾリネタント fezolinetant フェゾリネタント（fezolinetant） fezolinetant（フェゾリネタント） が最初ではない。フェゾリネタントfezolinetant フェゾリネタント（fezolinetant）fezolinetant（フェゾリネタント） が一線を画すのは、血管運動症状vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms）vasomotor symptoms（血管運動症状） の発生機序（視床下部KNDy神経 KNDy neuron KNDy神経（KNDy neuron） KNDy neuron（KNDy神経） の脱抑制 disinhibition脱抑制（disinhibition） disinhibition（脱抑制））そのものを標的にした初めての薬効群である点にある。

💡 乳癌既往例で「非ホルモンなら何でもよい」とはならない理由がここに出ている。 タモキシフェンtamoxifen タモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン） を内服している患者では、非ホルモンであるパロキセチン paroxetine パロキセチン（paroxetine） paroxetine（パロキセチン） がCYP2D6阻害を介してタモキシフェン tamoxifen タモキシフェン（tamoxifen） tamoxifen（タモキシフェン） の効果を落としうる²。一方フェゾリネタント fezolinetant フェゾリネタント（fezolinetant） fezolinetant（フェゾリネタント） は、EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が腫瘍治療中の乳癌・エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） 悪性腫瘍の女性には推奨しない（臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） に組み入れられておらず安全性・有効性が不明）とし、腫瘍治療を終えた既往者については個別のベネフィット benefitsベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット）・リスク判断としている¹。どちらも「使ってよい」と単純化できない。

機序

flowchart TD
    A["閉経に伴いエストロゲンが低下"] --> B["視床下部の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='KNDy neuron'>KNDy神経</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kisspeptin'>キスペプチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurokinin B (NKB)'>ニューロキニンB</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dynorphin'>ダイノルフィン</span>産生）の<br>エストロゲンによる抑制が外れる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='KNDy neuron'>KNDy神経</span>が肥大・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperactivity'>過活動</span>化し<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='neurokinin B (NKB)'>ニューロキニンB</span>（NKB）を過剰放出"]
    C --> D["隣接する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thermoregulatory center'>体温調節中枢</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='NK3 receptor'>NK3受容体</span>を刺激"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thermoneutral zone'>熱中性帯</span>が狭小化し<br>わずかな体温変化で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heat dissipation response'>熱放散反応</span>が誘発される"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral vasodilation'>末梢血管拡張</span>・発汗＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hot flashes'>ホットフラッシュ</span>"]
    G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fezolinetant'>フェゾリネタント</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NK3 receptor'>NK3受容体</span>を拮抗"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='KNDy neuron'>KNDy神経</span>からのシグナルを遮断"| D

💡 「エストロゲンを補うのではなく、エストロゲン低下が引き起こす下流の神経回路の乱れそのものを断つ」のがこの薬の発想。 KNDy神経KNDy neuron KNDy神経（KNDy neuron）KNDy neuron（KNDy神経） （キスペプチンkisspeptinキスペプチン（kisspeptin）kisspeptin（キスペプチン）・ニューロキニンBneurokinin B (NKB)ニューロキニンB（neurokinin B (NKB)）neurokinin B (NKB)（ニューロキニンB）・ダイノルフィンdynorphin ダイノルフィン（dynorphin）dynorphin（ダイノルフィン） を共発現 co-expression 共発現（co-expression） co-expression（共発現） する視床下部ニューロン）はもともと生殖内分泌軸 reproductive endocrine axis 生殖内分泌軸（reproductive endocrine axis） reproductive endocrine axis（生殖内分泌軸） の制御に関わるが、エストロゲンによる抑制が外れると肥大し、体温調節中枢thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center）thermoregulatory center（体温調節中枢） に隣接する回路を介してホットフラッシュ hot flashes ホットフラッシュ（hot flashes） hot flashes（ホットフラッシュ） を引き起こす。この経路を狙い撃ちするため、乳房・子宮・血管系のエストロゲン受容体 estrogen receptor (ER) エストロゲン受容体（estrogen receptor (ER)） estrogen receptor (ER)（エストロゲン受容体） には触れない。

適応

閉経に伴う中等度〜重度の血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） （ほてり・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗））の治療。 米国・EUとも適応の文言に患者背景の限定は無い⁴¹。臨床上は、ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） が禁忌・使用を避けたい患者（ホルモン感受性hormone-sensitive ホルモン感受性（hormone-sensitive）hormone-sensitive（ホルモン感受性） 癌の既往、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）のリスクなど）で選択肢になる位置づけだが、⚠️ EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は腫瘍治療中の乳癌・エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） 悪性腫瘍の女性には推奨せず、エストロゲンによるホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） との併用も推奨していない（いずれも臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で検討されていないため）¹。

⚠️ 日本では未承認である（2026年9月時点）。 米国で2023年、EUで2023年12月7日に承認されており⁴¹、そのほか複数の国・地域で承認されているが、PMDAの新医薬品承認品目一覧（2025年度・2026年度）のいずれにも収載がなく、日本の電子添文は存在しない⁵。本ノートの記述は米国添付文書とEUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） に基づく。

用法・用量

45 mgを1日1回、食事の有無にかかわらず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は割ったり砕いたり噛んだりしない⁴¹。SKYLIGHT 1試験（40〜65歳で中等度〜重度のホットフラッシュ hot flashes ホットフラッシュ（hot flashes） hot flashes（ホットフラッシュ） が1日平均7回以上の女性527例）では、30 mg・45 mgのいずれも4週時・12週時でプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） に対しVMSの頻度・重症度を有意に改善した（12週時の頻度の群間差は30 mg −2.39回／日、45 mg −2.55回／日、いずれもp<0.001）。改善は1週後から観察され、52週まで維持された³。EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は、血管運動症状vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms）vasomotor symptoms（血管運動症状） の持続期間に個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があるため長期投与の有益性を定期的に評価するよう求めている¹。実際の用量は肝機能・併用薬で調整するため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の範囲は米国とEUで違う。 どちらか一方だけを見ると取りこぼす。

本ノートの contraindicatedDiseases は、米国添付文書が疾患名で挙げている肝硬変と重度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） を保持している。EUがこれらを「禁忌」ではなく「推奨されない」に置いていることは、上表のとおり本文で書き分ける。

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：肝毒性。 市販後に肝毒性が報告されており、投与開始前にアミノトランスフェラーゼ aminotransferaseアミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ）・総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） を測定し、いずれかが基準値上限の2倍以上であれば投与を開始しない（EUは「ALTALT（alanine aminotransferase）又はASTAST（aspartate aminotransferase）が2×ULNULN（upper limit of normal）以上、あるいは総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） が上昇している場合」と表現する）⁴¹
• ⚠️ 治療中の肝機能モニタリングスケジュールも枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の中に書き込まれている。 米国は最初の3か月は毎月、その後6か月時・9か月時に肝機能検査を行うと期日で定め、EUは最初の3か月は毎月、以後は臨床判断に基づくとする。中止基準は米国が「トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） が5×ULN超」または「3×ULN超かつ総ビリルビン total bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin） total bilirubin（総ビリルビン） が2×ULN超」、EUが「5×ULN超」または「3×ULN以上かつ（総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） 2×ULN超または肝障害を示唆する症状）」で、EUは症状だけでも中止根拠になる⁴¹
• 米国添付文書は、トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） が3×ULNを超えた場合に正常化するまで検査間隔を詰めるよう求める。EUも正常化するまで監視を続けるよう求めている⁴¹
• 倦怠感・食欲低下・悪心・嘔吐・掻痒・黄疸・便色低下・褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）・腹痛など肝障害を示唆する症状が出現したら直ちに中止し受診するよう患者に指導する⁴
• ⚠️ EUの製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） だけにある注意。 ①腫瘍治療（化学療法・放射線治療・抗ホルモン療法 hormone therapy, HTホルモン療法（hormone therapy, HT） hormone therapy, HT（ホルモン療法））を受けている乳癌・エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） 悪性腫瘍の女性には推奨しない（既往者は個別判断）、②エストロゲンによるホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） との併用（局所腟製剤を除く）は推奨しない、③痙攣性疾患の既往がある女性は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） に組み入れられておらず個別判断、④65歳を超えて開始する場合の安全性・有効性は検討されていない¹

副作用

まとめ

• 更年期climacteric period (menopause) 更年期（climacteric period (menopause)）climacteric period (menopause)（更年期） の血管運動症状 vasomotor symptoms 血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状） の発生機序そのものを標的にした初めての薬効群（NK3受容体拮抗薬neurokinin 3 (NK3) receptor antagonistNK3受容体拮抗薬（neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist）neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist（NK3受容体拮抗薬））。視床下部のKNDy神経 KNDy neuron KNDy神経（KNDy neuron） KNDy neuron（KNDy神経） のNK3受容体 NK3 receptor NK3受容体（NK3 receptor） NK3 receptor（NK3受容体） を拮抗し、エストロゲン低下で乱れた体温調節中枢 thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center） thermoregulatory center（体温調節中枢） の回路を直接断つ。「初めての非ホルモン治療 non-hormonal treatment非ホルモン治療（non-hormonal treatment） non-hormonal treatment（非ホルモン治療）」ではない（低用量パロキセチン paroxetine パロキセチン（paroxetine） paroxetine（パロキセチン） が米国で先に承認されている）。
• 日本では未承認（2026年9月時点。PMDAの新医薬品承認品目一覧に収載がなく、日本の電子添文も存在しない）。米国2023年・EU 2023年12月に承認済み。
• ホルモン療法hormone therapy, HT ホルモン療法（hormone therapy, HT）hormone therapy, HT（ホルモン療法） が禁忌・使用を避けたい患者（ホルモン感受性hormone-sensitive ホルモン感受性（hormone-sensitive）hormone-sensitive（ホルモン感受性） 癌既往、血栓塞栓症リスクなど）への選択肢という位置づけが最重要。⚠️ ただし承認された適応にその限定は無く、EUは腫瘍治療中の乳癌・エストロゲン依存性estrogen-dependent エストロゲン依存性（estrogen-dependent）estrogen-dependent（エストロゲン依存性） 悪性腫瘍には推奨しないとしている。
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） ：肝毒性。 投与開始前のアミノトランスフェラーゼ aminotransferaseアミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ）・総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） 測定、開始後は3か月間毎月＋（米国では）6・9か月時の定期モニタリングが必須。
• CYP1A2阻害薬（フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）・メキシレチンmexiletineメキシレチン（mexiletine）mexiletine（メキシレチン）・シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）など）との併用は3極に共通の禁忌。⚠️ 肝硬変・重度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）／末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） は米国では禁忌、EUでは「推奨されない」。妊娠は逆にEUだけが禁忌に挙げる。
• SKYLIGHT 1試験では、1日平均7回以上の中等度〜重度ホットフラッシュ hot flashes ホットフラッシュ（hot flashes） hot flashes（ホットフラッシュ） を有する40〜65歳の女性で1週後から症状改善が観察され、4週時・12週時の共通主要評価項目 primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint） primary endpoint（主要評価項目） をいずれも達成した。12週までの有害事象発現率は実薬 active drug (as opposed to placebo) 実薬（active drug (as opposed to placebo)） active drug (as opposed to placebo)（実薬） 群がプラセボ群を上回らなかった。