メキシレチン

🧠 全体像：メキシレチン mexiletine メキシレチン（mexiletine） mexiletine（メキシレチン） はリドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） の経口版と考えると理解が早い。同じⅠb群として不活性化Naチャネルに結合し活動電位持続時間 action potential duration (APD) 活動電位持続時間（action potential duration (APD)） action potential duration (APD)（活動電位持続時間） を短縮するが、リドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） が静注専用（肝初回通過効果hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect）hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） が大きすぎて経口では使えない）なのに対し、メキシレチンmexiletine メキシレチン（mexiletine）mexiletine（メキシレチン） は化学構造の工夫で経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） に耐えられるようにした薬である。心室性不整脈ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈） という「本業」に加え、Naチャネルが関わる神経障害性疼痛 neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain） neuropathic pain（神経障害性疼痛）・筋強直myotonia 筋強直（myotonia）myotonia（筋強直） という「副業」を持つ点も特徴的。

薬効群の中での位置づけ

⭐ Ⅰb群3剤の役割分担を覚える。 リドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） ＝静注専用の急性期治療薬（局所麻酔薬local anesthetics 局所麻酔薬（local anesthetics）local anesthetics（局所麻酔薬） が本業）、メキシレチンmexiletine メキシレチン（mexiletine）mexiletine（メキシレチン） ＝経口で長期管理可能な唯一のⅠb群薬、フェニトイン＝抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） が本業で不整脈への使用は限定的、という整理でよい。

💡 なぜⅠb群だけ経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） が少ないのか。 Ⅰb群薬は結合・解離が速く（Naチャネルからの解離時定数 time constant 時定数（time constant） time constant（時定数） が短い）、正常な心拍数域での作用は弱い代わりに、虚血で脱分極した組織や頻脈時に選択的に効く（使用依存性ブロックuse-dependent block使用依存性ブロック（use-dependent block）use-dependent block（使用依存性ブロック））という性質を持つ。この性質自体は経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） の可否と直接関係しないが、リドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） は肝初回通過効果 hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect） hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） が極めて大きいため経口不可という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 的な制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） がある。メキシレチンmexiletine メキシレチン（mexiletine）mexiletine（メキシレチン） はこの制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） を回避した構造を持つ。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mexiletine'>メキシレチン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactivated state'>不活性化状態</span>の<br>Naチャネルに結合"] --> B["結合・解離が速い<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='use-dependent block'>使用依存性ブロック</span>）"]
    B --> C["正常組織・低心拍数では影響が小さい"]
    B --> D["虚血・頻脈で脱分極した組織では<br>選択的にNa電流をより強く抑制"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='action potential duration (APD)'>活動電位持続時間</span>短縮"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ventricular arrhythmia'>心室性不整脈</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='re-entry'>リエントリー</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='abnormal automaticity'>異常自動能</span>を抑制"]
    A --> G["末梢神経の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic firing'>異所性発火</span>も同じNaチャネル機序で抑制"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害性疼痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myotonia'>筋強直</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myotonia'>ミオトニー</span>）の症状軽減"]

薬物動態

⭐ 治療域が狭い薬として扱う。 有効血中濃度域と中枢神経系副作用（振戦・めまい・複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視））が出る濃度域が近く、CYP2D6の代謝能によって同じ用量でも血中濃度が大きく変動しうる。

適応

💡 EUでは長年市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） されていたメキシレチン mexiletine メキシレチン（mexiletine） mexiletine（メキシレチン） の先発品 originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug） originator (brand-name) drug（先発品） が2000年代に多くの国で販売中止となったが、その後2018年に非ジストロフィー性ミオトニーnon-dystrophic myotonia非ジストロフィー性ミオトニー（non-dystrophic myotonia）non-dystrophic myotonia（非ジストロフィー性ミオトニー）を適応として別ブランドで再承認された³。適応が神経筋疾患へ重心を移した経緯を知っておくと、循環器の教科書的な位置づけと実際の処方頻度のギャップが理解しやすい。

用法・用量

心室性不整脈ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈） には成人1日300 mgから開始し、効果不十分な場合は1日450 mgまで増量して1日3回毎食後に分割経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する¹。消化器症状を減らすため食後投与が基本となる。糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） に伴う自発痛 spontaneous pain自発痛（spontaneous pain） spontaneous pain（自発痛）・しびれnumbness しびれ（numbness）numbness（しびれ） 感には1日300 mgを1日3回食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、2週間投与しても改善がみられない場合は漫然と継続せず中止する¹。筋強直症myotonia 筋強直症（myotonia）myotonia（筋強直症） では症状に応じて用量を漸増・調節する³。実際の用量は適応・年齢・体重・肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：
  • 心原性ショックcardiogenic shock, CS心原性ショック（cardiogenic shock, CS）cardiogenic shock, CS（心原性ショック）（心機能抑制作用により血行動態を悪化させる）²
  • ペースメーカーpacemaker ペースメーカー（pacemaker）pacemaker（ペースメーカー） 未装着の高度房室ブロック（第2度・第3度房室ブロック、刺激伝導障害 conduction disturbance 伝導障害（conduction disturbance） conduction disturbance（伝導障害） の悪化や心停止を来すおそれ）¹²³
  • 重篤な心不全（欧州SmPCでは駆出率 ejection fraction 駆出率（ejection fraction） ejection fraction（駆出率） 低下・中等度低下［EF < 50%］を伴う心不全が禁忌に明記されており、日本でも糖尿病性神経障害 Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy） Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） 投与時など心不全悪化リスクから慎重判断・原則回避を要する）¹³
  • 本剤の成分や局所麻酔薬 local anesthetics 局所麻酔薬（local anesthetics） local anesthetics（局所麻酔薬） に対する過敏症既往¹³
• ⚠️ 催不整脈作用proarrhythmia 催不整脈作用（proarrhythmia）proarrhythmia（催不整脈作用） とCAST試験の教訓：虚血性心疾患 ischemic heart disease (IHD) 虚血性心疾患（ischemic heart disease (IHD)） ischemic heart disease (IHD)（虚血性心疾患） 後の心室性期外収縮 premature ventricular contraction, PVC 心室性期外収縮（premature ventricular contraction, PVC） premature ventricular contraction, PVC（心室性期外収縮） に対する抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） 治療（CAST試験）では、抗不整脈薬antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics）antiarrhythmics（抗不整脈薬） の長期投与により死亡率が増加した。メキシレチンmexiletine メキシレチン（mexiletine）mexiletine（メキシレチン） も基礎心疾患や心不全患者への投与では新たな心室頻拍 ventricular tachycardia, VT 心室頻拍（ventricular tachycardia, VT） ventricular tachycardia, VT（心室頻拍） や心室細動 ventricular fibrillation, VF 心室細動（ventricular fibrillation, VF） ventricular fibrillation, VF（心室細動） を誘発するリスク（催不整脈作用proarrhythmia催不整脈作用（proarrhythmia）proarrhythmia（催不整脈作用））があり、慎重な適応判断と心電図モニタリング electrocardiographic monitoring 心電図モニタリング（electrocardiographic monitoring） electrocardiographic monitoring（心電図モニタリング） が必要である²。
• ⚠️ CYP2D6代謝能の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）：CYP2D6の低代謝能者 poor metabolizer 低代謝能者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝能者） では血中濃度が上昇しやすく、中枢神経系副作用が出やすい。
• 他のNaチャネル遮断薬 sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker） sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） （Ⅰa・Ⅰc群）との併用は伝導抑制が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） になり避ける。

副作用

まとめ

• Ⅰb群：不活性化Naチャネルに速く結合・解離し、活動電位持続時間action potential duration (APD) 活動電位持続時間（action potential duration (APD)）action potential duration (APD)（活動電位持続時間） を短縮する。使用依存性ブロックuse-dependent block 使用依存性ブロック（use-dependent block）use-dependent block（使用依存性ブロック） のため虚血・頻脈組織で選択的に効く。
• リドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） の経口版という位置づけ。リドカインlidocaine リドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン） は肝初回通過効果 hepatic first-pass effect 肝初回通過効果（hepatic first-pass effect） hepatic first-pass effect（肝初回通過効果） が大きく静注専用だが、メキシレチンmexiletine メキシレチン（mexiletine）mexiletine（メキシレチン） は経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） が可能で長期管理に用いられる。
• CYP2D6で代謝され、代謝能の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） （遺伝的多型genetic polymorphism遺伝的多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝的多型））が血中濃度・副作用リスクside-effect risk 副作用リスク（side-effect risk）side-effect risk（副作用リスク） に直結する。
• 心室性不整脈ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈） が本来の適応だが、Naチャネルを介した機序の共通性から糖尿病性神経障害 Diabetic Neuropathy糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy） Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害）・筋強直症myotonia 筋強直症（myotonia）myotonia（筋強直症） （非ジストロフィー性ミオトニーnon-dystrophic myotonia非ジストロフィー性ミオトニー（non-dystrophic myotonia）non-dystrophic myotonia（非ジストロフィー性ミオトニー））にも用いられる。
• 中枢神経系副作用（振戦・めまい・複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視））が用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） に出やすく、治療域が狭い。
• 心原性ショックcardiogenic shock, CS心原性ショック（cardiogenic shock, CS）cardiogenic shock, CS（心原性ショック）・ペースメーカーpacemaker ペースメーカー（pacemaker）pacemaker（ペースメーカー） 未装着の高度房室ブロック high-degree AV block高度房室ブロック（high-degree AV block） high-degree AV block（高度房室ブロック）・重篤な心不全は禁忌。