腫瘍による二次的障害（2）：癌の全身的影響

🧠 癌は局所の病気であると同時に、全身の代謝と炎症を書き換える。 全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） （CRPCRP（C-reactive protein）↑・アルブミン↓）が悪液質 cachexia 悪液質（cachexia） cachexia（悪液質） の土台になり、腫瘍が出すホルモン・自己抗体は離れた臓器に傍腫瘍症候群 paraneoplastic syndrome 傍腫瘍症候群（paraneoplastic syndrome） paraneoplastic syndrome（傍腫瘍症候群） を起こし、痛みは侵害受容性 nociceptive 侵害受容性（nociceptive） nociceptive（侵害受容性） と神経障害性 neuropathic 神経障害性（neuropathic） neuropathic（神経障害性） に分けて治療を組み立てる。

全身性炎症

• mGPS（modified Glasgow Prognostic Score）：血清アルブミン serum albumin 血清アルブミン（serum albumin） serum albumin（血清アルブミン） ↓＋CRP↑ → 悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） ＆生存を予測¹。
• 原因:
  • 腫瘍産生因子tumor-derived factors 腫瘍産生因子（tumor-derived factors）tumor-derived factors（腫瘍産生因子） （マトリックスメタロプロテアーゼmatrix metalloproteinase, MMP マトリックスメタロプロテアーゼ（matrix metalloproteinase, MMP）matrix metalloproteinase, MMP（マトリックスメタロプロテアーゼ） 〈MMPMMP（matrix metalloproteinase）〉、IL-1〜IL-6、TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）、成長因子growth factor成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）/PDGFPDGF（platelet-derived growth factor）/FGF、ケモカインchemokineケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン））
  • 肝の急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） （CRP）
  • 腫瘍への免疫応答
  • 骨髄抑制 → 感染
  • 治療で死んだ腫瘍細胞のクリアランス

悪液質症候群

🧠 悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） の燃費の悪さ: 腫瘍は嫌気性解糖 anaerobic glycolysis 嫌気性解糖（anaerobic glycolysis） anaerobic glycolysis（嫌気性解糖） で グルコース1個から ATP 2個しか作らない。大量のグルコースを奪うので血糖が下がり、肝が糖新生を回す → そのために筋（蛋白）と脂肪を分解する。これが痩せの代謝的本体。

• 定義: 悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）は過去6か月で体重 >5% 減少（BMIBMI（body mass index） <20 kg/m² またはサルコペニア sarcopenia サルコペニア（sarcopenia） sarcopenia（サルコペニア） があれば >2% 減少でも該当）²。筋崩壊muscle breakdown 筋崩壊（muscle breakdown）muscle breakdown（筋崩壊） （サルコペニアsarcopenia サルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア） — 骨格＋心筋）。±脂肪枯渇 fat depletion脂肪枯渇（fat depletion） fat depletion（脂肪枯渇）。食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）。
• ⚠️ 単なる低栄養 malnutrition 低栄養（malnutrition） malnutrition（低栄養） （摂取カロリー不足）ではない。 腫瘍・宿主炎症細胞が放出する炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が摂取低下と異化亢進 increased catabolism 異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進） を同時に駆動する代謝異常であり、基礎にある腫瘍を制御しない限り、栄養投与だけでは筋量・体重は戻らない。
• 全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） を伴う。BMI＋体重減少が生存を予測。
• 機序：食事摂取↓（CNS 駆動の食欲喪失）＋総エネルギー消費 total energy expenditure (TEE) 総エネルギー消費（total energy expenditure (TEE)） total energy expenditure (TEE)（総エネルギー消費） ↑（炎症、異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） ↑）。

flowchart TD
  T["腫瘍：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic glycolysis'>嫌気性解糖</span>（2 ATP/グルコース）"] --> G["周囲細胞のグルコースを消費 → 血糖↓"]
  G --> GN["肝 糖新生"]
  GN --> PL["アミノ酸・グリセロールを使用 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteolysis'>蛋白分解</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>を促進"]
  S["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor secretome'>腫瘍分泌物</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>（最強）→ IL-6/IL-1"] --> PL
  S --> BR["BBB通過 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-adrenergic receptor'>β-アドレナリン受容体</span>経由 → 脂肪の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='browning'>ブラウニング</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uncoupling'>脱共役</span>↑→熱）"]
  S --> CNS["IL-6/IL-1 が直接 食欲↓・IL-1→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase'>COX</span>→PGE2 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='anorexigenic'>食欲減退性</span>に働く"]

• 代謝機序metabolic mechanisms代謝機序（metabolic mechanisms）metabolic mechanisms（代謝機序）: 腫瘍の 嫌気性解糖anaerobic glycolysis嫌気性解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気性解糖）（グルコース1個 → 2 ATP。腫瘍では酸素があっても解糖に偏る＝好気的解糖 aerobic glycolysis 好気的解糖（aerobic glycolysis） aerobic glycolysis（好気的解糖） 〈ワールブルク効果〉）→ 周囲細胞のグルコースを消費 → 血糖↓ → 肝 糖新生 → アミノ酸＋グリセロール（脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） で生じる）を使用 → 蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） ＋脂肪分解 lipolysis脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） を促進。
• 💡 浪費の本体は「癌版のコリ回路 Cori cycleコリ回路（Cori cycle） Cori cycle（コリ回路）」。 腫瘍の解糖で生じた乳酸を肝が糖新生でグルコースに戻す回路は、グルコース1分子あたり6 ATPを消費する³。腫瘍が2 ATPしか得ない糖を、宿主が6 ATPを払って作り直すので、エネルギーが浪費される。図の「血糖↓」は糖の奪い合いを示す模式で、実際の癌患者ではむしろインスリン抵抗性を示す例があり、悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） の進行とともに悪化すると報告されている³。
• 腫瘍分泌物tumor secretome腫瘍分泌物（tumor secretome）tumor secretome（腫瘍分泌物）: TNF-α（最強、→ IL-6、IL-1）→ 糖新生、脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）、蛋白分解proteolysis蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解）、CRP。血液脳関門（BBB）を通過 → β-アドレナリン受容体beta-adrenergic receptor β-アドレナリン受容体（beta-adrenergic receptor）beta-adrenergic receptor（β-アドレナリン受容体） → 脂肪の ブラウニングbrowningブラウニング（browning）browning（ブラウニング）（脱共役蛋白uncoupling protein 脱共役蛋白（uncoupling protein）uncoupling protein（脱共役蛋白） ↑ → 熱）。TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta） ファミリーのミオスタチン Myostatin ミオスタチン（Myostatin） Myostatin（ミオスタチン） と、アドレノメデュリンadrenomedullinアドレノメデュリン（adrenomedullin）adrenomedullin（アドレノメデュリン） → 白色脂肪組織white adipose tissue (WAT) 白色脂肪組織（white adipose tissue (WAT)）white adipose tissue (WAT)（白色脂肪組織） （⚠️ アドレノメデュリンadrenomedullin アドレノメデュリン（adrenomedullin）adrenomedullin（アドレノメデュリン） はTGF-βファミリーではなく、カルシトニン／CGRPペプチドファミリーに属する⁴）。
• 中枢神経系: IL-6/IL-1 が直接食欲↓。β-アドレナリン受容体beta-adrenergic receptor β-アドレナリン受容体（beta-adrenergic receptor）beta-adrenergic receptor（β-アドレナリン受容体） は間接的。IL-1 → COXCOX（cyclooxygenase） → PGE2 → 食欲減退性anorexigenic食欲減退性（anorexigenic）anorexigenic（食欲減退性）。

悪液質の治療

• 原因療法Causal原因療法（Causal）Causal（原因療法）:
  • 腫瘍の除去（これなしに完全な回復は不可）
  • 異化catabolism 異化（catabolism）catabolism（異化） の抑制
  • 炎症の軽減 — ステロイド（有効だが免疫抑制 → 緩和的palliative 緩和的（palliative）palliative（緩和的） のみ）、NSAIDs（効果は劣るが癌進行なし）
• 対症療法:
  • 食欲刺激薬appetite stimulant食欲刺激薬（appetite stimulant）appetite stimulant（食欲刺激薬）
  • 液体栄養
  • 運動/理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）
  • βブロッカーbeta blocker βブロッカー（beta blocker）beta blocker（βブロッカー） （部分的）
  • 抗TNF-α薬（部分的）
  • COX阻害薬（アスピリン/COX-2COX-2（cyclooxygenase-2））

傍腫瘍症候群

• 腫瘍が離れた臓器に対しホルモン・自己抗体などを介して間接的に影響を及ぼす症候群群。原因巣（多くは小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌））を治療すると症状が改善することが多い。

• ⭐ 神経症状やホルモン異常が癌の診断に先行することがある。原因不明の低Na血症・Cushing様症状・近位筋優位の脱力をみたら、基礎腫瘍（特に小細胞肺癌 small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)） small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌））の検索を検討する。

癌性疼痛

• 治療 — WHOWHO（World Health Organization）鎮痛ラダー（WHO analgesic ladder）:
  • 非オピオイド鎮痛薬non-opioid analgesic 非オピオイド鎮痛薬（non-opioid analgesic）non-opioid analgesic（非オピオイド鎮痛薬） ：NSAIDs（アスピリン、イブプロフェンibuprofenイブプロフェン（ibuprofen）ibuprofen（イブプロフェン）、COX-2阻害薬）とパラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）（⚠️ パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） は抗炎症作用がほとんど無く、NSAIDsには含めない。WHOも両者を別の薬として並べている⁵）
  • 弱オピオイドweak opioids 弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド） （コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）、トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール））
  • 強オピオイドstrong opioids 強オピオイド（strong opioids）strong opioids（強オピオイド） （モルヒネ、フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル））— オピオイドは緩和的 palliative緩和的（palliative） palliative（緩和的）。
• ⚠️ 現行のWHOがん疼痛ガイドライン（2018年）は、3段階を必ず順に上がることを求めない。開始時は臨床評価と痛みの重症度に応じてNSAIDs・パラセタモールparacetamolパラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール）・オピオイドを単独または併用で選ぶ（強い推奨、エビデンスの質は低い）。中等度〜高度の痛みではパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） やNSAIDsを単独で始めず、経口モルヒネなどのオピオイドを併用して始めてよい。1986年の3段階ラダーは「有用な教育ツールだが厳密なプロトコルではない」と位置づけられている⁵。

まとめ