悪液質

🧠 全体像：悪液質 cachexia 悪液質（cachexia） cachexia（悪液質） は「食べられないのに消費だけが増える」という一見矛盾した全身消耗 wasting; depletion 消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗） 状態で、単純な飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） やサルコペニア sarcopenia サルコペニア（sarcopenia） sarcopenia（サルコペニア） とは栄養補給だけでは戻らないという一点で明確に区別される。腫瘍・宿主免疫host immunity 宿主免疫（host immunity）host immunity（宿主免疫） 細胞由来のTNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）・IL-6などの炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） が、視床下部での食欲抑制 appetite suppression 食欲抑制（appetite suppression） appetite suppression（食欲抑制） と骨格筋のユビキチン–プロテアソーム系 proteasome system プロテアソーム系（proteasome system） proteasome system（プロテアソーム系） による分解亢進を同時に駆動する——この「摂取低下＋異化亢進 increased catabolism異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進）」の二重構造が、栄養単独介入が無効な理由である。癌に最も特徴的だが、心不全・COPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）・結核など慢性炎症を伴う疾患ならどれでも起こりうる。

概念と定義

悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） は、体重減少（脂肪の有無を問わず骨格筋量 skeletal muscle mass 骨格筋量（skeletal muscle mass） skeletal muscle mass（骨格筋量） 減少が主体）が通常の栄養サポートでは完全には戻らず、進行性の機能障害へ至る多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） の症候群と定義される。単純な飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） （摂取量を戻せば筋量も回復する）や加齢性のサルコペニア sarcopenia サルコペニア（sarcopenia） sarcopenia（サルコペニア） （緩徐進行で炎症の関与が乏しい）とは異なり、悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） では慢性炎症が持続する限り高カロリー empty calories高カロリー（empty calories） empty calories（高カロリー）・高蛋白の栄養療法だけでは筋量を取り戻せない。この「栄養に反応しない筋消耗 wasting; depletion消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗）」という性質こそが臨床的に最も重要な鑑別点であり、摂食症eating disorders摂食症（eating disorders）eating disorders（摂食症）（神経性やせ症anorexia nervosa神経性やせ症（anorexia nervosa）anorexia nervosa（神経性やせ症））のような意図的intentional 意図的（intentional）intentional（意図的） な摂取制限とも機序・治療方針treatment strategy 治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針） が根本的に異なる。

機序

腫瘍細胞と宿主の炎症細胞（マクロファージなど）が可溶性因子を放出し、摂取低下と異化亢進 increased catabolism 異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進） を並行して引き起こす。

• TNF-α（中心的因子）：視床下部の食欲中枢 appetite center 食欲中枢（appetite center） appetite center（食欲中枢） を抑制し、骨格筋・脂肪組織の異化 catabolism 異化（catabolism） catabolism（異化） を直接促進する。IL-1・IL-6・IFN-γが相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に作用する。
• LIF（白血病抑制因子leukemia inhibitory factor白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor）leukemia inhibitory factor（白血病抑制因子））：肝の急性期蛋白 acute-phase 急性期蛋白（acute-phase） acute-phase（急性期蛋白） 産生を誘導し、全身性炎症Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症） を増幅する。
• PIF（proteolysis-inducing factor、蛋白分解誘導因子proteolysis-inducing factor蛋白分解誘導因子（proteolysis-inducing factor）proteolysis-inducing factor（蛋白分解誘導因子））・LMF（lipid-mobilizing factor、脂質動員因子lipid-mobilizing factor脂質動員因子（lipid-mobilizing factor）lipid-mobilizing factor（脂質動員因子））：腫瘍細胞から放出され、それぞれ骨格筋蛋白分解 proteolysis 蛋白分解（proteolysis） proteolysis（蛋白分解） と脂肪分解 lipolysis 脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） を直接促す古典的な液性因子 Humoral factors 液性因子（Humoral factors） Humoral factors（液性因子） として記載されてきた。近年はGDF-15やミオスタチン Myostatinミオスタチン（Myostatin） Myostatin（ミオスタチン）・アクチビンactivin アクチビン（activin）activin（アクチビン） A（ActRII経路）が骨格筋量 skeletal muscle mass 骨格筋量（skeletal muscle mass） skeletal muscle mass（骨格筋量） 調節と食欲抑制 appetite suppression 食欲抑制（appetite suppression） appetite suppression（食欲抑制） によりいっそう直接関与する因子として注目されている。
• ユビキチン–プロテアソーム系 proteasome systemプロテアソーム系（proteasome system） proteasome system（プロテアソーム系）：筋原線維 myofibrils 筋原線維（myofibrils） myofibrils（筋原線維） 蛋白がユビキチンで標識され、プロテアソームで分解される。悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） における骨格筋蛋白分解 proteolysis 蛋白分解（proteolysis） proteolysis（蛋白分解） の中心的な最終経路であり、萎縮一般の機序（オートファジー＋ユビキチン–プロテアソーム）が骨格筋という臓器で最も顕著に表れた形といえる。
• 基礎代謝率basal metabolic rate (BMR) 基礎代謝率（basal metabolic rate (BMR)）basal metabolic rate (BMR)（基礎代謝率） の上昇：摂取が減っているにもかかわらずエネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費） が増える現象で、褐色脂肪化browning of adipose tissue 褐色脂肪化（browning of adipose tissue）browning of adipose tissue（褐色脂肪化） （脱共役蛋白uncoupling protein 脱共役蛋白（uncoupling protein）uncoupling protein（脱共役蛋白） の発現亢進）も一因となる。

flowchart TD
    A["腫瘍・宿主炎症細胞"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>・IL-1・IL-6・LIF等の放出"]
    B --> C["視床下部<span class='jp-term jp-term-diagram' title='appetite center'>食欲中枢</span>の抑制"]
    B --> D["PIF・LMF・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ubiquitin-proteasome system'>ユビキチン-プロテアソーム系</span>の活性化"]
    C --> E["摂取量の低下"]
    D --> F["骨格筋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteolysis'>蛋白分解</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>の亢進"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal metabolic rate (BMR)'>基礎代謝率</span>の上昇"]
    E --> H["進行性の体重減少・機能障害（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cachexia'>悪液質</span>）"]
    F --> H
    G --> H

長期に萎縮した心筋には、酸化的傷害oxidative damage 酸化的傷害（oxidative damage）oxidative damage（酸化的傷害） の痕跡であるリポフスチンlipofuscinリポフスチン（lipofuscin）lipofuscin（リポフスチン）が沈着し、いわゆる褐色萎縮brown atrophy褐色萎縮（brown atrophy）brown atrophy（褐色萎縮）の所見を呈することがある。

病期分類と診断基準

国際コンセンサス（Fearon ら、2011年）は、癌悪液質cancer cachexia 癌悪液質（cancer cachexia）cancer cachexia（癌悪液質） を過去6か月で5%を超える体重減少、またはBMIBMI（body mass index） 20 kg/m²未満で2%を超える体重減少、あるいはサルコペニアsarcopenia サルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア） を伴い2%を超える体重減少のいずれかで診断し、経過を3病期に分けて捉える。

⚠️ 不応性悪液質refractory cachexia 不応性悪液質（refractory cachexia）refractory cachexia（不応性悪液質） では、栄養・運動・薬物療法を積極的に行っても筋量の回復は期待しにくく、ケアの目標は症状緩和とQOLQOL（quality of life）維持へ移行する。

癌以外の悪液質

悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） は腫瘍に限らず、慢性炎症を伴う様々な疾患で共通して起こりうる。

評価

• 体重減少率percentage weight loss体重減少率（percentage weight loss）percentage weight loss（体重減少率）：現体重と平常時体重（6〜12か月前）を比較し、実測値で確認する。自己申告や浮腫による見かけ上の変化を鵜呑みにしない。
• BMI：20 kg/m²未満は同じ体重減少率 percentage weight loss 体重減少率（percentage weight loss） percentage weight loss（体重減少率） でもより重症と判断する閾値になる。
• 握力grip strength握力（grip strength）grip strength（握力）：筋力の簡便な代替指標として機能評価に用いる。
• アルブミン：低栄養 malnutrition 低栄養（malnutrition） malnutrition（低栄養） そのものより炎症・肝合成能hepatic synthetic function 肝合成能（hepatic synthetic function）hepatic synthetic function（肝合成能） を反映しやすく、単独で栄養状態 Malnutrition or obesity 栄養状態（Malnutrition or obesity） Malnutrition or obesity（栄養状態） を判定しない。
• CRP：全身性炎症 Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation） Systemic Inflammation（全身性炎症） の指標。アルブミン低下とCRPCRP（C-reactive protein）上昇を組み合わせた修正Glasgow予後スコアmodified Glasgow Prognostic Score修正Glasgow予後スコア（modified Glasgow Prognostic Score）modified Glasgow Prognostic Score（修正Glasgow予後スコア）は予後予測 prognostic 予後予測（prognostic） prognostic（予後予測） に用いられる。
• ECOG PS：食欲不振 anorexia食欲不振（anorexia） anorexia（食欲不振）・機能障害の程度を評価し、薬物治療の適応判断にも用いる。

治療

集学的介入

原因治療（可能な限り腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） を減らす、心不全・COPD・CKDCKD（chronic kidney disease）などの原疾患をコントロールする）を基盤に、管理栄養士registered dietitian 管理栄養士（registered dietitian）registered dietitian（管理栄養士） による栄養指導、理学療法士physiotherapist 理学療法士（physiotherapist）physiotherapist（理学療法士） によるレジスタンス運動 resistance exerciseレジスタンス運動（resistance exercise） resistance exercise（レジスタンス運動）、薬物療法を組み合わせた多職種による集学的 multidisciplinary 集学的（multidisciplinary） multidisciplinary（集学的） 介入が中心となる。栄養療法単独では改善しないという悪液質 cachexia 悪液質（cachexia） cachexia（悪液質） の定義そのものが、単一職種・単一手段では対応できないことを示している。

薬物療法

• 副腎皮質ステロイド（プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）、デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン））：短期間の食欲・体重改善効果があるが、免疫抑制・筋萎縮muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)）muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）・高血糖などの有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） のため長期使用は避け、予後の限られた進行例で数週間単位の短期トライアルとして用いる。
• プロゲスチンprogestinプロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン）（メゲストロールmegestrol メゲストロール（megestrol）megestrol（メゲストロール） 酢酸エステル acetate ester 酢酸エステル（acetate ester） acetate ester（酢酸エステル） など）：食欲・体重増加に一定の効果があるが、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・浮腫のリスクを伴い、ステロイド同様に長期の標準治療としては推奨されない。
• オランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン）：低用量のオランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン）は、食欲増進appetite stimulation食欲増進（appetite stimulation）appetite stimulation（食欲増進）・体重増加に対する有効性を示すエビデンスが蓄積し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） の観点から現在は薬物療法の第一選択として位置づけられている。忍容tolerability 忍容（tolerability）tolerability（忍容） できない場合にプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） や短期ステロイドを検討する。
• アナモレリン（グレリンghrelin グレリン（ghrelin）ghrelin（グレリン） 様作用薬）：グレリン受容体 ghrelin receptor グレリン受容体（ghrelin receptor） ghrelin receptor（グレリン受容体） を刺激して食欲・成長ホルモンgrowth hormone (GH) 成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン） 分泌を促す経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） で、日本では非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・胃癌・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・大腸癌に伴う悪液質 cachexia 悪液質（cachexia） cachexia（悪液質） を適応として承認されている。欧米では未承認であり、国際的な標準治療の位置づけとは異なる点に注意する。

⭐ いずれの薬物も筋量そのものを腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） 非依存的に回復させるわけではなく、原因治療と栄養・運動療法を置き換えるものではない。

まとめ

• 悪液質cachexia 悪液質（cachexia）cachexia（悪液質） は炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） （TNF-α中心にIL-1・IL-6・LIFなど）が摂取低下と異化亢進 increased catabolism 異化亢進（increased catabolism） increased catabolism（異化亢進） を同時に起こす多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） 症候群で、栄養補給だけでは完全に戻らない点で単純な飢餓 starvation飢餓（starvation） starvation（飢餓）・サルコペニアsarcopenia サルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア） と区別される。
• 筋蛋白muscle protein 筋蛋白（muscle protein）muscle protein（筋蛋白） 分解の中心経路はユビキチン–プロテアソーム系 proteasome system プロテアソーム系（proteasome system） proteasome system（プロテアソーム系） で、PIF・LMFなど腫瘍由来因子や、より新しくはGDF-15・ミオスタチンMyostatin ミオスタチン（Myostatin）Myostatin（ミオスタチン） 系も関与する。
• Fearonらの国際コンセンサス（2011年）は体重減少率 percentage weight loss体重減少率（percentage weight loss） percentage weight loss（体重減少率）・BMI・サルコペニアsarcopenia サルコペニア（sarcopenia）sarcopenia（サルコペニア） の有無で診断し、前悪液質precachexia前悪液質（precachexia）precachexia（前悪液質）・悪液質cachexia悪液質（cachexia）cachexia（悪液質）・不応性悪液質refractory cachexia 不応性悪液質（refractory cachexia）refractory cachexia（不応性悪液質） の3病期で経過を捉える。
• 癌だけでなく慢性心不全 chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure） chronic heart failure（慢性心不全）、COPD、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）、HIV感染症、結核など慢性炎症を伴う疾患でも共通して起こる。
• 評価は体重減少率 percentage weight loss体重減少率（percentage weight loss） percentage weight loss（体重減少率）・BMI・握力grip strength 握力（grip strength）grip strength（握力） などの機能指標とCRP・アルブミンなどの炎症・栄養指標を組み合わせ、治療は原因治療を基盤に栄養・運動・薬物療法（低用量オランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） を第一選択とし、忍容tolerability 忍容（tolerability）tolerability（忍容） 不良例でプロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） や短期ステロイド、日本ではアナモレリンも選択肢）による多職種の集学的 multidisciplinary 集学的（multidisciplinary） multidisciplinary（集学的） 介入で行う。