Disease Atlas · 神経 · 症候群

ランバート・イートン筋無力症候群

Lambert-Eaton myasthenic syndrome

別名: LEMS
臓器系: 神経腫瘍
科目: Neurology
トピック: 神経内科 G3-09：神経系の傍腫瘍症候群（ニューロパチー・小脳変性・ランバート・イートン症候群）
鑑別疾患: ボツリヌス症重症筋無力症
関連疾患: 傍腫瘍性小脳変性
治療薬: ピリドスチグミン
症状: 筋力低下倦怠感複視便秘
原因となる疾患: 肺癌
禁忌薬: ボツリヌス毒素

🧠 全体像：ランバート・イートン筋無力症候群Lambert-Eaton myasthenic syndromeイートン筋無力症候群（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）Lambert-Eaton myasthenic syndrome（イートン筋無力症候群）（LEMS）は、神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）のシナプス前膜presynaptic membraneシナプス前膜（presynaptic membrane）presynaptic membrane（シナプス前膜）にある電位依存性カルシウムチャネルvoltage-gated calcium channel電位依存性カルシウムチャネル（voltage-gated calcium channel）voltage-gated calcium channel（電位依存性カルシウムチャネル）（VGCC）に対する自己抗体が、アセチルコリン放出そのものを障害する疾患である。シナプス後膜の受容体が標的となる重症筋無力症（MG）とは病巣lesion (focal)病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣）が鏡合わせの関係にあり、下肢近位筋優位の脱力＋腱反射低下hyporeflexia腱反射低下（hyporeflexia）hyporeflexia（腱反射低下）／消失＋自律神経症状（口渇・便秘・勃起障害erectile disorder勃起障害（erectile disorder）erectile disorder（勃起障害））＋運動後の一過性筋力増強という組み合わせがMGとの鑑別の核心となる。半数程度が小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）に伴う傍腫瘍性症候群paraneoplastic syndrome傍腫瘍性症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（傍腫瘍性症候群）であり、神経症状が癌の診断に先行しうるため、症候の同定と並行して腫瘍検索を進め、腫瘍治療を最優先する姿勢が実地で重要になる。

病態

腫瘍細胞（特に小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌））表面に発現するP/Q型電位依存性カルシウムチャネルP/Q-type voltage-gated calcium channelP/Q型電位依存性カルシウムチャネル（P/Q-type voltage-gated calcium channel）P/Q-type voltage-gated calcium channel（P/Q型電位依存性カルシウムチャネル）に対する免疫応答が交差反応性cross-reactivity交差反応性（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応性）に神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）シナプス前膜presynaptic membraneシナプス前膜（presynaptic membrane）presynaptic membrane（シナプス前膜）のカルシウムチャネルを攻撃する、傍腫瘍性の自己免疫機序が主体である（腫瘍を伴わない特発性LEMSも存在する）。カルシウムチャネル数の減少によりシナプス前膜presynaptic membraneシナプス前膜（presynaptic membrane）presynaptic membrane（シナプス前膜）へのカルシウム流入が低下し、アセチルコリン放出量が減少することで神経筋伝達neuromuscular transmission神経筋伝達（neuromuscular transmission）neuromuscular transmission（神経筋伝達）が障害される。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='P/Q-type voltage-gated calcium channel'>P/Q型電位依存性カルシウムチャネル</span>（VGCC）に対する自己抗体"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic membrane'>シナプス前膜</span>のVGCC数減少"]
    B --> C["活動電位到達時のカルシウム流入低下"]
    C --> D["アセチルコリン放出量の低下"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuromuscular transmission'>神経筋伝達</span>障害＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatigability'>易疲労性</span>の筋力低下"]
    D --> F["自律神経終末でも同様の伝達障害"]
    F --> G["口渇・便秘・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erectile disorder'>勃起障害</span>などの自律神経症状"]

💡 反復刺激試験repetitive nerve stimulation test反復刺激試験（repetitive nerve stimulation test）repetitive nerve stimulation test（反復刺激試験）でのパターンが病態を直接反映する：低頻度反復刺激では利用可能な放出小胞がさらに減少し複合筋活動電位compound muscle action potential複合筋活動電位（compound muscle action potential）compound muscle action potential（複合筋活動電位）（CMAP）振幅が漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）するが、高頻度刺激または短時間の随意運動voluntary motor function (voluntary movement)随意運動（voluntary motor function (voluntary movement)）voluntary motor function (voluntary movement)（随意運動）直後には、蓄積したカルシウムにより一時的にアセチルコリン放出が促通facilitation促通（facilitation）facilitation（促通）され、CMAP振幅が著明に増大する（運動後増強post-exercise facilitation運動後増強（post-exercise facilitation）post-exercise facilitation（運動後増強））。これはMGの反復刺激試験repetitive nerve stimulation test反復刺激試験（repetitive nerve stimulation test）repetitive nerve stimulation test（反復刺激試験）でみられる漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）パターンとは対照的な所見である。

重症筋無力症との鑑別

項目	LEMS	重症筋無力症（MG）
病巣lesion (focal)病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣）	シナプス前膜VGCC膜（VGCC）VGCC（膜）	シナプス後膜（AChR等）
筋力低下の分布	下肢近位筋優位が典型、眼球・球症状bulbar symptoms球症状（bulbar symptoms）bulbar symptoms（球症状）は相対的に軽い	眼筋→球筋→四肢近位筋→呼吸筋と進展、眼症状ocular symptoms (ocular manifestations)眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状）が初発になりやすい
腱反射	低下・消失（自律神経症状とあわせて特徴的）	保たれる
運動・反復刺激との関係	短時間の運動後に一過性に筋力増強、高頻度反復刺激でCMAP漸増	運動・反復使用でさらに増悪（易疲労性fatigability易疲労性（fatigability）fatigability（易疲労性））、低頻度反復刺激でCMAP漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）
自律神経症状	口渇・便秘・勃起障害erectile disorder勃起障害（erectile disorder）erectile disorder（勃起障害）などを伴いやすい	通常伴わない
主な抗体	P/Q型VGCC抗体	抗AChR抗体anti-acetylcholine receptor antibody抗AChR抗体（anti-acetylcholine receptor antibody）anti-acetylcholine receptor antibody（抗AChR抗体）、抗MuSK抗体anti-MuSK antibody抗MuSK抗体（anti-MuSK antibody）anti-MuSK antibody（抗MuSK抗体）、抗LRP4抗体anti-LRP4 antibody抗LRP4抗体（anti-LRP4 antibody）anti-LRP4 antibody（抗LRP4抗体）
腫瘍関連	約半数が小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）に伴う傍腫瘍性症候群paraneoplastic syndrome傍腫瘍性症候群（paraneoplastic syndrome）paraneoplastic syndrome（傍腫瘍性症候群）	胸腺腫Thymoma胸腺腫（Thymoma）Thymoma（胸腺腫）・胸腺過形成Thymic hyperplasia胸腺過形成（Thymic hyperplasia）Thymic hyperplasia（胸腺過形成）を伴うことがある（腫瘍の種類が異なる）

⭐ 腱反射低下hyporeflexia腱反射低下（hyporeflexia）hyporeflexia（腱反射低下）・自律神経症状・運動後の一過性増強という3点が、易疲労性fatigability易疲労性（fatigability）fatigability（易疲労性）のみを示すMGとLEMSを分ける最大の鍵である。また、感覚障害を伴わず神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）を病巣lesion (focal)病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣）とする点はLEMS・MGに共通し、末梢神経そのものを病巣lesion (focal)病巣（lesion (focal)）lesion (focal)（病巣）とするギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndromeギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）や、同じくシナプス前膜presynaptic membraneシナプス前膜（presynaptic membrane）presynaptic membrane（シナプス前膜）のアセチルコリン放出を障害するが感染性のボツリヌス症botulismボツリヌス症（botulism）botulism（ボツリヌス症）（毒素がSNAREタンパク質SNARE proteinSNAREタンパク質（SNARE protein）SNARE protein（SNAREタンパク質）を切断し放出機構自体を破壊する点でLEMSの抗体機序とは異なる）とも比較すると病態の位置づけが整理しやすい。

臨床像

運動症状： 下肢近位筋優位の対称性筋力低下（階段stairs; step (stepwise)階段（stairs; step (stepwise)）stairs; step (stepwise)（階段）昇降・起立困難）、歩行時の易疲労感fatigability易疲労感（fatigability）fatigability（易疲労感）。上肢近位筋・頸部屈筋も障害されうるが、眼筋麻痺ophthalmoplegia眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺）・複視Diplopia複視（Diplopia）Diplopia（複視）・球麻痺bulbar palsy球麻痺（bulbar palsy）bulbar palsy（球麻痺）はMGに比べ相対的に軽度で、進行例でのみ目立つ。
腱反射： 低下または消失するが、罹患筋を数秒間随意収縮voluntary contraction随意収縮（voluntary contraction）voluntary contraction（随意収縮）させた直後に反射が一時的に増強・出現することがあり、診察上の特徴的所見Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings）Characteristic findings（特徴的所見）となる。
自律神経症状： 口渇、便秘、発汗異常、勃起障害erectile disorder勃起障害（erectile disorder）erectile disorder（勃起障害）、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）など。これらの存在はMGとの鑑別だけでなく、LEMSを積極的に疑う手掛かりになる。
症状が数週〜数か月かけて亜急性に進行する経過が典型的で、特に高齢者・喫煙歴のある患者で新規に出現した場合は腫瘍検索の契機となる。

診断

flowchart TD
    A["下肢近位筋優位の筋力低下＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyporeflexia'>腱反射低下</span>＋自律神経症状"] --> B["転移・感染・代謝性疾患・薬剤性など他の原因を除外"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repetitive nerve stimulation'>反復神経刺激</span>検査：低頻度刺激で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>、高頻度刺激／運動後で著明な増大"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-fiber electromyography'>単線維筋電図</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='jitter (single-fiber EMG)'>ジッター</span>増大・ブロックを確認（診断感度が高いが特異的ではない）"]
    D --> E["P/Q型VGCC抗体を測定"]
    E --> F["年齢・喫煙歴に応じ胸部CT・FDG-PETで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small cell lung cancer (SCLC)'>小細胞肺癌</span>を検索（初回陰性でも高リスク例は一定期間反復）"]
    F --> G["腫瘍の有無に応じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

反復神経刺激repetitive nerve stimulation反復神経刺激（repetitive nerve stimulation）repetitive nerve stimulation（反復神経刺激）検査： 低頻度（2〜3 Hz）刺激でCMAP振幅の漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）、高頻度刺激または最大随意収縮voluntary contraction随意収縮（voluntary contraction）voluntary contraction（随意収縮）の数秒後にCMAP振幅の著明な増大（目安として100%以上の増加）を認めることがLEMSに特徴的である。
単線維筋電図single-fiber electromyography単線維筋電図（single-fiber electromyography）single-fiber electromyography（単線維筋電図）： ジッターjitter (single-fiber EMG)ジッター（jitter (single-fiber EMG)）jitter (single-fiber EMG)（ジッター）増大やブロックを高感度に検出するが、MGを含む他の神経筋接合部疾患neuromuscular junction disorder神経筋接合部疾患（neuromuscular junction disorder）neuromuscular junction disorder（神経筋接合部疾患）でも陽性となりうるため特異的ではない。
抗体検査： P/Q型電位依存性カルシウムチャネルP/Q-type voltage-gated calcium channelP/Q型電位依存性カルシウムチャネル（P/Q-type voltage-gated calcium channel）P/Q-type voltage-gated calcium channel（P/Q型電位依存性カルシウムチャネル）抗体の陽性はLEMSを支持する所見だが、陰性でも臨床像・電気生理検査electrophysiologic study電気生理検査（electrophysiologic study）electrophysiologic study（電気生理検査）からLEMSと診断される例がある。
腫瘍検索： 診断確定後（あるいは臨床的に強く疑う時点）で、年齢・喫煙歴を踏まえて胸部CT・FDG-PETなどにより小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）を検索する。初回検索が陰性でも、腫瘍発見までに時間差が生じうるため高リスク例では一定期間ごとに反復する。

治療

最優先は基礎にある腫瘍（多くは小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌））の治療である。腫瘍が寛解すると神経症状が改善することが多く、腫瘍治療そのものが最も重要な介入となる。

目的	治療
症候治療（第一選択）	アミファンプリジンamifampridineアミファンプリジン（amifampridine）amifampridine（アミファンプリジン）（3,4-ジアミノピリジン）。電位依存性カリウムチャネルvoltage-gated potassium channel電位依存性カリウムチャネル（voltage-gated potassium channel）voltage-gated potassium channel（電位依存性カリウムチャネル）を阻害してシナプス前膜presynaptic membraneシナプス前膜（presynaptic membrane）presynaptic membrane（シナプス前膜）の脱分極を延長し、カルシウム流入とアセチルコリン放出を増やすことで筋力を改善する。複数のランダム化比較試験randomized controlled trialランダム化比較試験（randomized controlled trial）randomized controlled trial（ランダム化比較試験）で有効性が確認されており、現行ガイドラインでもLEMSの症候治療の第一選択に位置づけられる
症候治療（補助）	ピリドスチグミンpyridostigmineピリドスチグミン（pyridostigmine）pyridostigmine（ピリドスチグミン）（コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitorsコリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬））をアミファンプリジンamifampridineアミファンプリジン（amifampridine）amifampridine（アミファンプリジン）に併用することがあるが、単独での効果はMGに比べ限定的である
免疫治療	症候治療で不十分な例や腫瘍を伴わない特発性LEMSでは、副腎皮質ステロイド、免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）、血漿交換療法plasma exchange血漿交換療法（plasma exchange）plasma exchange（血漿交換療法）、難治例ではリツキシマブ等の免疫治療を検討する
リハビリテーション	転倒予防、嚥下・呼吸機能の評価を含む理学・作業療法occupational therapy作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法）を組み合わせる

⚠️ 腫瘍を伴うLEMSでは、症候治療のみに注力して腫瘍検索・腫瘍治療の開始が遅れることを避ける。 神経症状の出現が癌の発見に先行することがあるため、初回検索が陰性でも高リスク例では追跡検索を継続する。

まとめ

LEMSは神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）シナプス前膜presynaptic membraneシナプス前膜（presynaptic membrane）presynaptic membrane（シナプス前膜）のVGCCに対する自己抗体により、アセチルコリン放出が障害される疾患で、下肢近位筋優位の筋力低下・腱反射低下hyporeflexia腱反射低下（hyporeflexia）hyporeflexia（腱反射低下）・自律神経症状が中核像である。
シナプス後膜postsynaptic membraneシナプス後膜（postsynaptic membrane）postsynaptic membrane（シナプス後膜）が標的の重症筋無力症とは対照的に、運動後の一過性筋力増強と高頻度反復刺激でのCMAP漸増が特徴的で、腱反射低下hyporeflexia腱反射低下（hyporeflexia）hyporeflexia（腱反射低下）・自律神経症状の有無とあわせて鑑別する。
反復神経刺激repetitive nerve stimulation反復神経刺激（repetitive nerve stimulation）repetitive nerve stimulation（反復神経刺激）検査・単線維筋電図single-fiber electromyography単線維筋電図（single-fiber electromyography）single-fiber electromyography（単線維筋電図）・P/Q型VGCC抗体で診断を進めつつ、約半数を占める小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）の検索を並行する。
治療はアミファンプリジンamifampridineアミファンプリジン（amifampridine）amifampridine（アミファンプリジン）を中心とした症候治療を行うが、腫瘍を伴う例では腫瘍治療が最優先であり、症候の改善だけに満足せず腫瘍検索・治療を継続する。