傍腫瘍性小脳変性

🧠 全体像：傍腫瘍性小脳変性paraneoplastic cerebellar degeneration傍腫瘍性小脳変性（paraneoplastic cerebellar degeneration）paraneoplastic cerebellar degeneration（傍腫瘍性小脳変性）は、腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）と小脳プルキンエ細胞cerebellar Purkinje cell小脳プルキンエ細胞（cerebellar Purkinje cell）cerebellar Purkinje cell（小脳プルキンエ細胞）の共通抗原に対する自己免疫がプルキンエ細胞を脱落させ、亜急性（数週〜数か月）に進行する汎小脳症micrencephaly小脳症（micrencephaly）micrencephaly（小脳症）状を来す疾患である。本文の中心は抗体と腫瘍の対応表（抗Yo＝卵巣癌・乳癌、抗Hu＝小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）、抗Tr/DNER＝Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫））で、この組み合わせから潜在する腫瘍を探す。⚠️ 神経症状が腫瘍の発見に先行することが多く、プルキンエ細胞は一度脱落すると不可逆なため、腫瘍治療を急ぐことが最良の神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）治療という診療上の要点に直結する。

病態

腫瘍細胞は、本来神経細胞（特に小脳プルキンエ細胞cerebellar Purkinje cell小脳プルキンエ細胞（cerebellar Purkinje cell）cerebellar Purkinje cell（小脳プルキンエ細胞））にしか発現しない抗原（腫瘍神経抗原）を異所性に発現することがある。これに対する免疫応答が腫瘍を攻撃すると同時に、共通抗原を持つ小脳プルキンエ細胞cerebellar Purkinje cell小脳プルキンエ細胞（cerebellar Purkinje cell）cerebellar Purkinje cell（小脳プルキンエ細胞）を交差攻撃し、脱落させる。

flowchart TD
    A["腫瘍細胞が神経抗原（腫瘍神経抗原）を異所性に発現"] --> B["腫瘍に対する免疫応答が惹起される"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cerebellar Purkinje cell'>小脳プルキンエ細胞</span>が持つ共通抗原を交差攻撃"]
    C --> D["プルキンエ細胞の脱落"]
    D --> E["亜急性の汎<span class='jp-term jp-term-diagram' title='micrencephaly'>小脳症</span>状<br>（体幹・四肢失調、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dysarthria'>構音障害</span>、眼振）"]

⭐⭐ 神経症状が腫瘍の発見に先行することが多い。 小脳症micrencephaly小脳症（micrencephaly）micrencephaly（小脳症）状の発症は悪性腫瘍の診断に数か月〜数年先行しうる¹。傍腫瘍性小脳変性paraneoplastic cerebellar degeneration傍腫瘍性小脳変性（paraneoplastic cerebellar degeneration）paraneoplastic cerebellar degeneration（傍腫瘍性小脳変性）を疑うことが、まだ見つかっていない腫瘍を発見する契機になる。

臨床像

亜急性（数週〜数か月）に進行する、体幹・四肢の失調、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）、眼振、嚥下障害を中核とする汎小脳症micrencephaly小脳症（micrencephaly）micrencephaly（小脳症）状を呈する¹。腫瘍・脱髄・栄養障害malnutrition栄養障害（malnutrition）malnutrition（栄養障害）と並び、亜急性に進行する小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）の代表的な原因の一つとして鑑別に挙がる。慢性・緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）（多系統萎縮症multiple system atrophy (MSA)多系統萎縮症（multiple system atrophy (MSA)）multiple system atrophy (MSA)（多系統萎縮症）、遺伝性脊髄小脳失調症spinocerebellar ataxia脊髄小脳失調症（spinocerebellar ataxia）spinocerebellar ataxia（脊髄小脳失調症）など）とは進行速度で対比される。

抗体と腫瘍の対応

⭐⭐ 本症の理解の中心は、どの自己抗体がどの腫瘍と結びつくかという対応表である。

⭐ 抗Yo抗体anti-Yo antibody抗Yo抗体（anti-Yo antibody）anti-Yo antibody（抗Yo抗体）は乳癌・卵巣癌などの婦人科・乳腺腺癌と関連し孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）の小脳症micrencephaly小脳症（micrencephaly）micrencephaly（小脳症）候群を来しやすい一方、抗Hu抗体anti-Hu antibody抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体）は小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）と関連し辺縁系脳炎limbic encephalitis辺縁系脳炎（limbic encephalitis）limbic encephalitis（辺縁系脳炎）などを伴う脳脊髄炎encephalomyelitis脳脊髄炎（encephalomyelitis）encephalomyelitis（脳脊髄炎）として現れやすいという違いがある。⚠️ 抗Ri（ANNA-2）は婦人科癌ではなく肺癌・乳癌が主体で、Mayo Clinicの34例のコホートでは組織学的に確認された腫瘍21例のうち肺癌10例・乳癌9例が大半を占め、子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）は1例のみだった。婦人科癌が中心の抗Yoと混同しないよう注意する²。

診断

• 亜急性小脳症micrencephaly小脳症（micrencephaly）micrencephaly（小脳症）候群を認めたら、まず感染・代謝性・治療毒性による小脳障害を除外する。
• 神経自己抗体neuronal autoantibody神経自己抗体（neuronal autoantibody）neuronal autoantibody（神経自己抗体）（抗Yo・抗Hu・抗Tr・抗Ri・抗mGluR1・抗VGCCなど）を血清・髄液の対で測定する。
• MRIは発症早期には正常のことが多いが、病期が進むと小脳萎縮cerebral atrophy脳萎縮（cerebral atrophy）cerebral atrophy（脳萎縮）を呈するようになる¹。
• ⭐⭐ 傍腫瘍性を疑ったら腫瘍検索に進む。 CT・FDG-PET/CTFDG PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）FDG PET/CT（FDG-PET/CT）による全身検索、抗Yo・抗Ri陽性など婦人科癌が疑われる抗体型では婦人科診察・骨盤画像を追加する¹。抗体が陰性でも高リスク表現型なら腫瘍検索を一定期間反復する。
• 2021年に改訂された傍腫瘍性神経症候群の診断基準PNS-Care診断基準（PNS-Care）PNS-Care（診断基準）は、旧来の「古典的症候群」という語を「高リスク表現型」に置き換え、臨床表現型（高・中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）表現型）・抗体の種類（高・中間リスクintermediate risk (PE)中間リスク（intermediate risk (PE)）intermediate risk (PE)（中間リスク）抗体）・腫瘍の有無・追跡期間（2年以内の腫瘍発見）を加点式に組み合わせてスコア化する³。
• ⭐ 判定は合計点で決まる。 合計8点以上を確実definite確実（definite）definite（確実）、6〜7点を可能性が高い（probable）、5点以下を疑い（possible）に分類する。神経芽腫Neuroblastoma神経芽腫（Neuroblastoma）Neuroblastoma（神経芽腫）または小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）に伴うオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群opsoclonus-myoclonus syndromeオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（opsoclonus-myoclonus syndrome）opsoclonus-myoclonus syndrome（オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群）はスコア7でも例外的に確実例Definite確実例（Definite）Definite（確実例）として扱われ、追跡期間が2年を超えて延長すると可能性が高い・疑いの判定が変わりうる³。

治療

⚠️⚠️ プルキンエ細胞は一度脱落する（燃え尽き状態に至る）と不可逆である。 したがって腫瘍治療を急ぐことが最良の神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）治療であり、免疫療法の開始を待って腫瘍治療を遅らせてはならない¹。

• 最優先： 基礎にある悪性腫瘍の早期同定と治療。
• 免疫療法： 副腎皮質ステロイド、免疫グロブリン静注療法intravenous immunoglobulin, IVIG免疫グロブリン静注療法（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（免疫グロブリン静注療法）、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）、リツキシマブなどを病態に応じて用いる¹。
• ⭐ 免疫療法の反応は抗体によって異なる。 抗Yo・抗Hu抗体anti-Hu antibody抗Hu抗体（anti-Hu antibody）anti-Hu antibody（抗Hu抗体）陽性例は、抗Tr・抗Ri抗体anti-Ri antibody抗Ri抗体（anti-Ri antibody）anti-Ri antibody（抗Ri抗体）陽性例より治療抵抗性が高い（細胞内抗原を標的とする抗体はT細胞性の細胞傷害が主体で不可逆になりやすいため）¹。
• リハビリテーションと転倒・誤嚥対策を並行する。

まとめ

• 傍腫瘍性小脳変性paraneoplastic cerebellar degeneration傍腫瘍性小脳変性（paraneoplastic cerebellar degeneration）paraneoplastic cerebellar degeneration（傍腫瘍性小脳変性）は、腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）とプルキンエ細胞の共通抗原に対する自己免疫でプルキンエ細胞が脱落し、亜急性の汎小脳症micrencephaly小脳症（micrencephaly）micrencephaly（小脳症）状を来す。
• 抗体と腫瘍の対応（抗Yo＝卵巣癌・乳癌、抗Hu＝小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）、抗Tr＝Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）、抗VGCC＝小細胞肺癌small cell lung cancer (SCLC)小細胞肺癌（small cell lung cancer (SCLC)）small cell lung cancer (SCLC)（小細胞肺癌）・Lambert-Eaton合併）が診断の軸。
• 神経症状が腫瘍の発見に先行することが多く、傍腫瘍性を疑ったら全身の腫瘍検索を進める。
• プルキンエ細胞脱落は不可逆なため腫瘍治療を急ぐことが最良の神経学的neurological神経学的（neurological）neurological（神経学的）治療で、免疫療法の反応は抗体型により異なる（抗Tr・抗Riは比較的良好、抗Yo・抗Huは不良）。