リバロキサバン

🧠 全体像：リバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） は③直接Xa阻害薬 direct factor Xa inhibitor 直接Xa阻害薬（direct factor Xa inhibitor） direct factor Xa inhibitor（直接Xa阻害薬） の代表で、名前の語尾「-キサバン(-xaban)」がそのまま機序を表す（②の直接トロンビン阻害 direct thrombin inhibition (DTI) 直接トロンビン阻害（direct thrombin inhibition (DTI)） direct thrombin inhibition (DTI)（直接トロンビン阻害） ＝「-トロンビン/-ルジン」と対比して覚える）。アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） を介さずXa因子そのものに直接結合するため、①のヘパリン系のような間接活性化とは根本的に作用点 target 作用点（target） target（作用点） が違う。1日1回投与・食事で吸収が上がるという薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の特徴が、他のDOACDOAC（direct oral anticoagulant）との実務的な違いになる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） とアピキサバン apixaban アピキサバン（apixaban） apixaban（アピキサバン） の使い分けは「投与回数と腎機能への依存度」。 リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） は1日1回で食事による吸収増加が必要（特に高用量錠）、アピキサバンapixaban アピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン） は1日2回だが腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の割合が低く腎機能低下例でも比較的使いやすい。どちらも非弁膜症性心房細動 non-valvular atrial fibrillation (NVAF)非弁膜症性心房細動（non-valvular atrial fibrillation (NVAF)） non-valvular atrial fibrillation (NVAF)（非弁膜症性心房細動）・VTEVTE（venous thromboembolism）では第一選択級だが、機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） とトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） の抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）では選ばない（ワルファリンを使う）。⚠️ これらは禁忌欄の項目ではなく、欧州SmPC 4.4項・米国添付文書5.8項/5.10項の「推奨しない」である²³。⚠️ 中等症以上の僧帽弁狭窄 mitral stenosis 僧帽弁狭窄（mitral stenosis） mitral stenosis（僧帽弁狭窄） に伴う心房細動をここに並べない。 リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） の欧州SmPC・米国添付文書はいずれも僧帽弁狭窄 mitral stenosis 僧帽弁狭窄（mitral stenosis） mitral stenosis（僧帽弁狭窄） に言及しておらず（両文書とも mitral の出現0件）、この病名を名指しするのはエドキサバンedoxabanエドキサバン（edoxaban）edoxaban（エドキサバン）の米国添付文書5.5項である。そもそも非弁膜症性心房細動 non-valvular atrial fibrillation (NVAF) 非弁膜症性心房細動（non-valvular atrial fibrillation (NVAF)） non-valvular atrial fibrillation (NVAF)（非弁膜症性心房細動） という適応の外にあり、DOAC全体で臨床的に避ける点は同じでも、文書上の根拠は剤ごとに違う。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rivaroxaban'>リバロキサバン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='factor Xa'>第Xa因子</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>に直接結合"] --> B["遊離型Xaだけでなく<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombinase complex'>プロトロンビナーゼ複合体</span>中のXaも阻害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prothrombin'>プロトロンビン</span>→トロンビン変換が起こらない"]
    C --> D["フィブリノゲン→フィブリン変換が起こらない"]
    D --> E["抗凝固作用"]

💡 アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） を介さず、Xa因子そのものに直接結合する（①のヘパリン系との根本的な違い）。ヘパリン系は「ATの働きを増強する」間接的な機序だが、直接Xa阻害薬direct factor Xa inhibitor 直接Xa阻害薬（direct factor Xa inhibitor）direct factor Xa inhibitor（直接Xa阻害薬） はXaの活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） を直接ふさぐ。

薬物動態

適応

⚠️ リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） は剤形（強度）ごとに適応が違い、さらに国でも違う。 15/20 mg錠と10 mg錠と2.5 mg錠は、同じ薬でも別の適応をもつ3つの製品として承認されている。

⚠️ 「整形外科術後予防」を大腿骨近位部骨折proximal femoral (hip) fracture大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture）proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折）術後まで広げない。 欧州の適応は「待機的elective 待機的（elective）elective（待機的） な股関節または膝関節 Knee joint 膝関節（Knee joint） Knee joint（膝関節） の全置換術 total arthroplasty 全置換術（total arthroplasty） total arthroplasty（全置換術） を受ける成人」⁵、米国は「膝または股関節の置換術を受けた成人」³で、いずれも人工関節置換術arthroplasty 人工関節置換術（arthroplasty）arthroplasty（人工関節置換術） の術後予防として書かれており、骨折手術一般を対象とする書き方ではない。日本の電子添文にはそもそも人工関節置換術 arthroplasty 人工関節置換術（arthroplasty） arthroplasty（人工関節置換術） 後の予防の適応が無い（同じ適応をもつのはエドキサバンedoxabanエドキサバン（edoxaban）edoxaban（エドキサバン）で、そちらには股関節骨折 hip fracture 股関節骨折（hip fracture） hip fracture（股関節骨折） 手術も含まれる）⁴。

⚠️ 末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） の低用量併用も、日本と欧米で範囲が違う。 欧州・米国の2.5 mg錠は虚血リスクの高い冠動脈疾患・症候性末梢動脈疾患 peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD） peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） を広くカバーする（COMPASS試験に由来する枠組み）が、日本の電子添文は下肢血行再建術 revascularization 血行再建術（revascularization） revascularization（血行再建術） を受けた末梢動脈疾患 peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD） peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） 患者に限っており（VOYAGER PADPAD（peripheral artery disease）試験の枠組み）、急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS 急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群） 後の適応も無い⁶⁷。

用法・用量

⚠️ 日本の用量は欧米より1段低い。数字をそのまま覚えると国境を越えて間違える。

⭐ 「6か月を超える延長予防は10 mgへ落とす」という段階は欧州SmPCにある書き方で、治療量のまま続けるという意味ではない²。実際の用量・減量基準dose-reduction criteria 減量基準（dose-reduction criteria）dose-reduction criteria（減量基準） は腎機能・適応・国で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の中身は国で大きく違い、しかもアピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）とも揃っていない。「活動性出血と重度肝障害」で覚えると外す。

⚠️ 禁忌は適応ごとに書き分けられている。 日本の電子添文は〈効能共通〉の項目群に、心房細動側と静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）・Fontan術後側で別々の腎機能の境界を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する構造をとる⁴。欧州でも2.5 mg錠に限って「脳卒中・TIATIA（transient ischemic attack）の既往がある患者の急性冠症候群 acute coronary syndrome, ACS 急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS） acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群） に対する抗血小板薬 antiplatelet drugs 抗血小板薬（antiplatelet drugs） antiplatelet drugs（抗血小板薬） との併用」「出血性もしくはラクナ梗塞 Lacunar Infarcts ラクナ梗塞（Lacunar Infarcts） Lacunar Infarcts（ラクナ梗塞） の既往、または1か月以内の脳卒中がある患者の冠動脈疾患・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） に対するアセチルサリチル酸 acetylsalicylic acid アセチルサリチル酸（acetylsalicylic acid） acetylsalicylic acid（アセチルサリチル酸） との併用」という禁忌が追加される⁶。平坦化すると、他の強度では許される併用が禁忌に化ける。

• ⚠️ 急性細菌性心内膜炎acute bacterial endocarditis急性細菌性心内膜炎（acute bacterial endocarditis）acute bacterial endocarditis（急性細菌性心内膜炎）は日本だけの禁忌で、しかも直接Xa阻害薬 direct factor Xa inhibitor 直接Xa阻害薬（direct factor Xa inhibitor） direct factor Xa inhibitor（直接Xa阻害薬） で揃っていない。 日本の電子添文2.11は逐語で「急性細菌性心内膜炎acute bacterial endocarditis 急性細菌性心内膜炎（acute bacterial endocarditis）acute bacterial endocarditis（急性細菌性心内膜炎） の患者［血栓はく離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある。］」で、💡 理由が出血ではなく疣贅（血栓）の剥離である点が他の禁忌と性格を異にする⁴。同じ項目はエドキサバンedoxabanエドキサバン（edoxaban）edoxaban（エドキサバン）の電子添文2.3にもあるが⁸、アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）の電子添文は細菌性心内膜炎 bacterial endocarditis 細菌性心内膜炎（bacterial endocarditis） bacterial endocarditis（細菌性心内膜炎） を禁忌に置かず、「9.1.1 出血のリスクが高い患者」の例示に挙げるだけである（理由も出血リスク）⁹。⚠️ 欧州SmPCにも米国添付文書にも心内膜炎の語は一度も現れない（どちらも全文で endocarditis が0件）²³ので、「DOACは感染性心内膜炎 infective endocarditis, IE 感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE） infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎） に禁忌」とクラスでまとめない。 ⭐ 心内膜炎の側の扱いは感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）の抗血栓療法 antithrombotic therapy 抗血栓療法（antithrombotic therapy） antithrombotic therapy（抗血栓療法） の節を参照する——日本循環器学会の2026年ガイドラインは、塞栓予防embolism prevention 塞栓予防（embolism prevention）embolism prevention（塞栓予防） を目的とした抗凝固療法 Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy） Anticoagulation therapy（抗凝固療法） の新規開始を推奨しない（Class III・No benefit）一方、発症前から適応があった抗凝固は禁忌が無ければ継続するとしている¹⁰
• ⚠️ 肝障害の境界はアピキサバン apixaban アピキサバン（apixaban） apixaban（アピキサバン） と違う。 リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） は欧州SmPCが「Child-Pugh B・Cの肝硬変患者を含む」と明記し、日本の電子添文は「中等度以上の肝障害（Child-Pugh B又はC）」そのものを禁忌に置く。米国添付文書だけが禁忌ではなく8.7項の「避ける」である。⭐ アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）では Child-Pugh の段階では切っておらず、重度肝障害も「推奨しない」どまりである
• ⚠️ 強力なCYP3A4／P-gp阻害薬は、日本では併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）。 アゾール系抗真菌薬azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） （イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・ポサコナゾールposaconazoleポサコナゾール（posaconazole）posaconazole（ポサコナゾール）・ボリコナゾールvoriconazoleボリコナゾール（voriconazole）voriconazole（ボリコナゾール）・ミコナゾールmiconazoleミコナゾール（miconazole）miconazole（ミコナゾール）・ケトコナゾールketoconazole ケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール） の経口／注射剤）・リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） 含有製剤・ダルナビルdarunavirダルナビル（darunavir）darunavir（ダルナビル）・ホスアンプレナビルfosamprenavirホスアンプレナビル（fosamprenavir）fosamprenavir（ホスアンプレナビル）・コビシスタットcobicistat コビシスタット（cobicistat）cobicistat（コビシスタット） 含有製剤・エンシトレルビル・ロナファルニブlonafarnib ロナファルニブ（lonafarnib）lonafarnib（ロナファルニブ） が日本の電子添文の「10.1 併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）」に並ぶ⁴。欧州SmPCは同じ薬剤群を4.5項で「推奨しない」とするにとどまる²。⭐ アピキサバンapixaban アピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン） では日本でも「併用注意」であり、直接Xa阻害薬direct factor Xa inhibitor 直接Xa阻害薬（direct factor Xa inhibitor）direct factor Xa inhibitor（直接Xa阻害薬） でクラス共通ではない
• ⚠️ 妊娠は禁忌である（欧州SmPC 4.3項、日本の電子添文）。アピキサバンapixaban アピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン） では「推奨しない」にとどまるので、ここも剤で違う²⁴
• ⚠️ トリプルポジティブtriple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） など高リスクの抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）では避ける（ただし禁忌欄ではなく警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意の欄にある）。 欧州SmPCは4.4項で「血栓症の既往があり抗リン脂質抗体症候群 antiphospholipid syndrome, APS 抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS） antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群） と診断された患者にはリバーロキサバン rivaroxaban リバーロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバーロキサバン） を含むDOACを推奨しない。とくにトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） では」と書き、5.1項に根拠となる試験（リバーロキサバンrivaroxaban リバーロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバーロキサバン） 59例・ワルファリン61例、平均追跡569日。リバーロキサバンrivaroxaban リバーロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバーロキサバン） 群の12%に血栓塞栓イベント＝脳梗塞 cerebral infarction 脳梗塞（cerebral infarction） cerebral infarction（脳梗塞） 4例・心筋梗塞3例が生じ、ワルファリン群は0例。120例登録時点でイベント過多により早期中止）を載せている²。米国添付文書5.10項も同じ趣旨をトリプルポジティブ triple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)） triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） について述べる³。日本の電子添文はAPSを禁忌にも警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） にも挙げず、「15.1.1 その他の注意」で同じ試験を紹介するにとどまる⁴
• ⚠️ 機械弁mechanical valve機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁）・人工弁prosthetic valve 人工弁（prosthetic valve）prosthetic valve（人工弁） は禁忌ではなく「推奨しない」。 米国添付文書5.8項はGALILEO試験（経カテーテル大動脈弁置換術transcatheter aortic valve replacement 経カテーテル大動脈弁置換術（transcatheter aortic valve replacement）transcatheter aortic valve replacement（経カテーテル大動脈弁置換術） 後）で死亡・出血が抗血小板療法 antiplatelet therapy 抗血小板療法（antiplatelet therapy） antiplatelet therapy（抗血小板療法） より多かったことを根拠に推奨せず、他の人工弁 prosthetic valve 人工弁（prosthetic valve） prosthetic valve（人工弁） については検討されていないとする³
• リファンピシンなどの強力なCYP3A4/P-gp誘導薬P-glycoprotein (P-gp) inducer P-gp誘導薬（P-glycoprotein (P-gp) inducer）P-glycoprotein (P-gp) inducer（P-gp誘導薬） は血中濃度を大きく下げるため併用を避ける

副作用

⚠️ リバロキサバンrivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） で最も多く報告される出血は鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）である。 英国のSmPCは第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） 全体で最も多い出血を鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） 4.5%・消化管出血3.8%とし、副作用一覧でも鼻出血 epistaxis 鼻出血（epistaxis） epistaxis（鼻出血） を「common」（1/100以上1/10未満）に分類している。同SmPCは、粘膜出血（鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・歯肉出血gingival bleeding歯肉出血（gingival bleeding）gingival bleeding（歯肉出血）・消化管出血・尿路性器genitourinary 尿路性器（genitourinary）genitourinary（尿路性器） 出血）と貧血がビタミンK拮抗薬 vitamin K antagonist (VKA) ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)） vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬） より長期投与で多かったことから、ヘモグロビン/ヘマトクリットhematocrit, Hct ヘマトクリット（hematocrit, Hct）hematocrit, Hct（ヘマトクリット） の検査が潜在性出血 occult bleeding 潜在性出血（occult bleeding） occult bleeding（潜在性出血） の検出に役立ちうるとしている²。

まとめ

• 名前の語尾「-キサバン」が直接Xa阻害を表す。アンチトロンビンantithrombin アンチトロンビン（antithrombin）antithrombin（アンチトロンビン） を介さずXa因子に直接結合する。
• 遊離型Xaだけでなくプロトロンビナーゼ複合体 prothrombinase complex プロトロンビナーゼ複合体（prothrombinase complex） prothrombinase complex（プロトロンビナーゼ複合体） 中のXaも阻害できる点が理論上の強みとされる。
• 高用量は食事とともに服用しないと吸収が落ちる（他のDOACにはない特徴）。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）・肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） の両方に依存し、CYP3A4/P-gp阻害薬・誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） との相互作用に注意。⚠️ 日本ではアゾール系抗真菌薬 azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・HIVHIV（human immunodeficiency virus）プロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） などが「併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）」で、欧州の「推奨しない」より一段強い。
• ⚠️ 用量は日本だけ1段低い。 心房細動は欧米20 mg／日本15 mg、VTE維持は欧米20 mg／日本15 mg、腎機能低下時は欧米15 mg／日本10 mg。
• ⚠️ 適応は強度ごとにも国ごとにも違う。 人工関節置換術arthroplasty 人工関節置換術（arthroplasty）arthroplasty（人工関節置換術） 後の予防は欧米にあり日本には無く、しかも待機手術elective surgery 待機手術（elective surgery）elective surgery（待機手術） に限られ大腿骨近位部骨折 proximal femoral (hip) fracture 大腿骨近位部骨折（proximal femoral (hip) fracture） proximal femoral (hip) fracture（大腿骨近位部骨折） の手術は含まない。低用量（2.5 mg）併用は欧米が冠動脈疾患・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） を広くカバーするのに対し、日本は下肢血行再建術 revascularization 血行再建術（revascularization） revascularization（血行再建術） 後の末梢動脈疾患 peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD） peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） に限られる。
• 禁忌は肝障害（Child-Pugh B・C）・妊娠・急性細菌性心内膜炎acute bacterial endocarditis 急性細菌性心内膜炎（acute bacterial endocarditis）acute bacterial endocarditis（急性細菌性心内膜炎） （日本の電子添文のみ。理由は出血ではなく疣贅の剥離で、アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）の電子添文には無く欧米の文書はどれも心内膜炎に言及しない）などを含み、アピキサバンapixaban アピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン） より広い。⚠️ トリプルポジティブtriple positive (antibody profile) トリプルポジティブ（triple positive (antibody profile)）triple positive (antibody profile)（トリプルポジティブ） APSと機械弁 mechanical valve 機械弁（mechanical valve） mechanical valve（機械弁） は禁忌ではなく「推奨しない」で、警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の欄にある（ワルファリンより血栓再発が多いという試験結果がある）。
• 拮抗薬はアンデキサネット アルファandexanet alfaアンデキサネット アルファ（andexanet alfa）andexanet alfa（アンデキサネット アルファ）（Xa因子の囮となりリバロキサバン rivaroxaban リバロキサバン（rivaroxaban） rivaroxaban（リバロキサバン） を吸着する）。⚠️ ただし米国では2025年12月22日に自主的な販売終了となった（市販後試験ANNEXA-Iで血栓塞栓イベントの増加が示され、ベネフィットbenefits ベネフィット（benefits）benefits（ベネフィット） がリスクを上回らないと判断されたため）¹。欧州・日本では引き続き使用できる。