Drug Atlas · B2 Anticoagulants / 抗凝固薬 · 必修
エノキサパリン
enoxaparin
🧠 全体像：エノキサパリン enoxaparin エノキサパリン（enoxaparin） enoxaparin（エノキサパリン） は臨床で最も使われる低分子量ヘパリン low-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH） low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） （LMWH）であり、未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） の糖鎖 glycan (sugar chain) 糖鎖（glycan (sugar chain)） glycan (sugar chain)（糖鎖） を化学的に短く切った薬である。鎖が短くなるとトロンビン（IIa）を架橋できなくなり、Xa阻害が主体になる。鎖が短いことは、aPTTがあまり延びず原則モニタリング不要という扱いやすさにも、HIT頻度が下がるという安全性にもつながる（ACCP 2012は、未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） では低分子量ヘパリン low-molecular-weight heparin, LMWH 低分子量ヘパリン（low-molecular-weight heparin, LMWH） low-molecular-weight heparin, LMWH（低分子量ヘパリン） やフォンダパリヌクス fondaparinux フォンダパリヌクス（fondaparinux） fondaparinux（フォンダパリヌクス） より約10倍HITが起きやすいとする1）。同じLMWHのダルテパリンdalteparinダルテパリン（dalteparin）dalteparin（ダルテパリン）・ナドロパリンnadroparinナドロパリン（nadroparin）nadroparin（ナドロパリン）も基本的な考え方は同じで、違いは分子量分布と適応ごとの用量設定にある。⚠️ 日本で承認されている効能は術後の静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の発症抑制 prophylaxis (attack prevention) 発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制） だけで、米国の治療・急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） の効能とは大きく異なる。
薬効群の中での位置づけ
| 分類軸 | 薬剤 | 標的 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| ①間接阻害・AT活性化（UFH） | ヘパリン | IIaとXaの両方 | aPTTモニタリング必須。半減期が短く微調整 fine tuning 微調整（fine tuning） fine tuning（微調整） しやすい |
| ①間接阻害・AT活性化（LMWH） | エノキサパリンenoxaparinエノキサパリン（enoxaparin）enoxaparin（エノキサパリン）・ダルテパリンdalteparinダルテパリン（dalteparin）dalteparin（ダルテパリン）・ナドロパリンnadroparinナドロパリン（nadroparin）nadroparin（ナドロパリン） | Xa＞IIa（Xa優位） | 皮下注、モニタリング原則不要。腎機能低下で蓄積する |
| ①間接阻害・AT活性化（合成五糖synthetic pentasaccharide合成五糖（synthetic pentasaccharide）synthetic pentasaccharide（合成五糖）） | フォンダパリヌクスfondaparinuxフォンダパリヌクス（fondaparinux）fondaparinux（フォンダパリヌクス） | Xaを選択的に阻害 | 急性HITの治療薬としてASH 2018が条件付きで示唆する選択肢の一つ（米国では急性HITの治療に未承認）2 |
| ②直接トロンビン（IIa）阻害 | アルガトロバンargatrobanアルガトロバン（argatroban）argatroban（アルガトロバン）・ビバリルジンbivalirudinビバリルジン（bivalirudin）bivalirudin（ビバリルジン）（非経口）、ダビガトランエテキシラートdabigatran etexilateダビガトランエテキシラート（dabigatran etexilate）dabigatran etexilate（ダビガトランエテキシラート）（経口プロドラッグoral prodrug経口プロドラッグ（oral prodrug）oral prodrug（経口プロドラッグ）） | トロンビン活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） に直接結合 | 急性HITの治療ではアルガトロバン argatrobanアルガトロバン（argatroban） argatroban（アルガトロバン）・ビバリルジンbivalirudin ビバリルジン（bivalirudin）bivalirudin（ビバリルジン） のほかDOAC（ダビガトランdabigatran ダビガトラン（dabigatran）dabigatran（ダビガトラン） を含む）もASH 2018の条件付きの示唆に挙がる（ASH 2018の薬剤表は、ビバリルジンbivalirudinビバリルジン（bivalirudin）bivalirudin（ビバリルジン）・ダビガトランdabigatran ダビガトラン（dabigatran）dabigatran（ダビガトラン） などに「急性HITの治療としては承認されていない」と注記する。承認主体は表に明記されていないため、国ごとの承認状況は各国の添付文書で確認する）2 |
| ③直接Xa阻害 | アピキサバンapixabanアピキサバン（apixaban）apixaban（アピキサバン）・リバロキサバンrivaroxabanリバロキサバン（rivaroxaban）rivaroxaban（リバロキサバン） | Xa活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） に直接結合 | 経口・モニタリング不要 |
| ④ビタミンK拮抗 | ワルファリン | 肝でのビタミンK依存性凝固因子 vitamin K-dependent clotting factor ビタミンK依存性凝固因子（vitamin K-dependent clotting factor） vitamin K-dependent clotting factor（ビタミンK依存性凝固因子） 合成を阻害 | INRモニタリング必須 |
| 🔄拮抗（別軸） | プロタミンprotamineプロタミン（protamine）protamine（プロタミン） | ヘパリンの負電荷と結合し中和 | LMWHへの中和は部分的にとどまる |
⭐ 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） とLMWHの使い分けは「速さと確実性」対「手軽さ」。 ヘパリンは半減期が短く用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が速く、プロタミンprotamine プロタミン（protamine）protamine（プロタミン） で確実に中和できるため周術期・腎不全・出血リスクが高い場面で選ばれる。LMWHは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） が線形で予測しやすく、皮下注で使える。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enoxaparin'>エノキサパリン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>に結合"] --> B["特異的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pentasaccharide sequence'>五糖配列</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>を活性化"]
B --> C["活性化<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>がXaを阻害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain length'>鎖長</span>を問わず起こる）"]
A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain length'>鎖長</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unfractionated heparin (UFH)'>未分画ヘパリン</span>より短い<br>（平均分子量 約4500）"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antithrombin'>アンチトロンビン</span>とトロンビンを同時に架橋できる鎖が少ない"]
E --> F["IIa阻害は相対的に弱い"]
C --> G["結果：Xa＞IIaの選択的阻害"]💡 鎖が短いことが2つの経路で効いている。 IIaを架橋しにくいのでaPTTがあまり延びず、血小板第4因子platelet factor 4 血小板第4因子（platelet factor 4）platelet factor 4（血小板第4因子） との複合体の化学量論 stoichiometry 化学量論（stoichiometry） stoichiometry（化学量論） が異なるためHITが少ないと考えられている（未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） の約10分の1）1。 抗Xa活性anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity）anti-Xa activity（抗Xa活性） と抗IIa活性の比はエノキサパリン enoxaparin エノキサパリン（enoxaparin） enoxaparin（エノキサパリン） 1.5 mg/kg皮下注で約14、未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） では約1.2である3。非特異的結合aspecific binding 非特異的結合（aspecific binding）aspecific binding（非特異的結合） が少ない（未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） ほど内皮・マクロファージに吸着されない）ことも、薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） が線形になる理由の一つ。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | 皮下注（米国ではSTEMI・PCIで静注ボーラス IV bolus 静注ボーラス（IV bolus） IV bolus（静注ボーラス） も用いる）。筋注はしない |
| 生体利用率bioavailability生体利用率（bioavailability）bioavailability（生体利用率） | 皮下注でほぼ100% |
| 代謝・排泄 | 肝で脱硫酸化 sulfation硫酸化（sulfation） sulfation（硫酸化）・脱重合depolymerization 脱重合（depolymerization）depolymerization（脱重合） を受けて活性の低い断片になる。活性断片の腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） は投与量の約10%、活性・非活性断片を合わせた腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） は約40% |
| 半減期 | 抗Xa活性anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity）anti-Xa activity（抗Xa活性） で単回4.5時間、反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） で約7時間 |
| 腎障害 | 重度腎障害（CrCl 30 mL/min以下）で抗Xa活性 anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity） anti-Xa activity（抗Xa活性） のAUCが65%増え、半減期は6.9時間から15.9時間に延びる |
| モニタリング | 原則不要。PT・aPTTは効果の指標にならない。米国の添付文書では、腎障害や出血・凝固異常時に抗Xa活性 anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity） anti-Xa activity（抗Xa活性） で効果をみることができ、機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） のある妊婦ではピーク・トラフtrough トラフ（trough）trough（トラフ） を頻回に測る |
適応
| 国 | 承認されている効能 |
|---|---|
| 日本（クレキサン） | 下肢整形外科手術 orthopedic surgery 整形外科手術（orthopedic surgery） orthopedic surgery（整形外科手術） （股関節全置換術 total arthroplasty全置換術（total arthroplasty） total arthroplasty（全置換術）・膝関節Knee joint 膝関節（Knee joint）Knee joint（膝関節） 全置換術 total arthroplasty全置換術（total arthroplasty） total arthroplasty（全置換術）・股関節骨折hip fracture股関節骨折（hip fracture）hip fracture（股関節骨折）手術）と、静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の発症リスクの高い腹部手術における静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の発症抑制 prophylaxis (attack prevention)発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制）。帝王切開術での有効性・安全性は確立していない4 |
| 米国（LOVENOX） | 深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）の予防（腹部手術、股・膝関節Knee joint 膝関節（Knee joint）Knee joint（膝関節） 置換術、急性疾患で活動が高度に制限された内科患者）、急性深部静脈血栓症 deep vein thrombosis, DVT 深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT） deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症） の治療（肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）を伴うものは入院、伴わないものは外来も可。ワルファリンと併用）、不安定狭心症unstable angina不安定狭心症（unstable angina）unstable angina（不安定狭心症）・非Q波心筋梗塞の虚血性合併症の予防（アスピリン併用）、STEMIの治療3 |
添付文書の効能以外にも、LMWHは次のような場面で使われる。
| 場面 | 使いどころ |
|---|---|
| 外傷後の予防 | 脊髄損傷spinal cord injury, SCI脊髄損傷（spinal cord injury, SCI）spinal cord injury, SCI（脊髄損傷）後の静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） 予防 |
| 腫瘍緊急症oncologic emergency腫瘍緊急症（oncologic emergency）oncologic emergency（腫瘍緊急症） | 上大静脈症候群superior vena cava syndrome, SVCS上大静脈症候群（superior vena cava syndrome, SVCS）superior vena cava syndrome, SVCS（上大静脈症候群）で血栓が原因・合併している場合の抗凝固 |
| 妊娠 | 妊娠中の抗凝固。抗リン脂質抗体症候群antiphospholipid syndrome, APS抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome, APS）antiphospholipid syndrome, APS（抗リン脂質抗体症候群）の産科管理ではアスピリンと併用する |
用法・用量
| 場面 | 用量 |
|---|---|
| 日本：術後の静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の発症抑制 prophylaxis (attack prevention)発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制） | 1回2000 IUを原則12時間ごとに1日2回皮下注。術後24〜36時間に手術創 surgical wound 手術創（surgical wound） surgical wound（手術創） などからの出血がないことを確認してから始める。15日以上投与した場合の有効性・安全性は国内で検討されていない |
| 米国：予防（腹部手術・内科患者） | 40 mgを1日1回皮下注 |
| 米国：予防（股・膝関節Knee joint 膝関節（Knee joint）Knee joint（膝関節） 置換術） | 30 mgを12時間ごとに皮下注（股関節置換術では40 mg 1日1回も可） |
| 米国：深部静脈血栓症 deep vein thrombosis, DVT 深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT） deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症） の治療 | 1 mg/kgを12時間ごと（入院治療では1.5 mg/kg 1日1回も可）。ワルファリンと併用し、少なくとも5日間かつINR 2〜3に達するまで続ける |
| 米国：不安定狭心症 unstable angina不安定狭心症（unstable angina） unstable angina（不安定狭心症）・非Q波心筋梗塞 | 1 mg/kgを12時間ごとにアスピリンと併用 |
| 米国：STEMI | 30 mg静注ボーラス IV bolus 静注ボーラス（IV bolus） IV bolus（静注ボーラス） ＋1 mg/kg皮下注、以後1 mg/kgを12時間ごと（最初の2回は最大100 mg）。75歳以上はボーラス bolus ボーラス（bolus） bolus（ボーラス） なしで0.75 mg/kgを12時間ごと（最初の2回は最大75 mg） |
💡 単位の読み替え：日本はIU（抗第Xa因子 factor Xa 第Xa因子（factor Xa） factor Xa（第Xa因子） 活性）、米国はmgで表示し、1 mgがおよそ100 IUにあたる（2000 IU＝20 mg）。⚠️ 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） や他のLMWHとは単位あたりの互換性がない43。
腎機能による調整
| CrCl | 日本 | 米国 |
|---|---|---|
| 30 mL/min未満 | 禁忌 | 予防は30 mg 1日1回、治療・急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） は1 mg/kg 1日1回に減量（STEMIの75歳未満は初回ボーラス bolus ボーラス（bolus） bolus（ボーラス） あり） |
| 30〜50 mL/min | 血栓・出血リスクを勘案して慎重に判断し、出血リスクが高ければ2000 IU 1日1回に延長 | 減量はしないが出血に注意して観察 |
禁忌・注意
| 国 | 禁忌 |
|---|---|
| 日本 | 本剤・ヘパリン・ヘパリン誘導体への過敏症、出血している患者（頭蓋内・後腹膜・重要臓器など）、急性細菌性心内膜炎acute bacterial endocarditis急性細菌性心内膜炎（acute bacterial endocarditis）acute bacterial endocarditis（急性細菌性心内膜炎）、重度の腎障害（CrCl 30 mL/min未満）、HITの既往歴 |
| 米国 | 活動性の大出血、100日以内の免疫性HITの既往または循環抗体の存在、エノキサパリンenoxaparinエノキサパリン（enoxaparin）enoxaparin（エノキサパリン）・ヘパリン・豚由来製品への過敏症、ベンジルアルコールbenzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol）benzyl alcohol（ベンジルアルコール） への過敏症（多回投与バイアルのみ） |
- ⚠️ 脊髄・硬膜外血腫epidural hematoma, EDH硬膜外血腫（epidural hematoma, EDH）epidural hematoma, EDH（硬膜外血腫）：米国では枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、日本では警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄にある。脊椎・硬膜外麻酔epidural anesthesia 硬膜外麻酔（epidural anesthesia）epidural anesthesia（硬膜外麻酔） や腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） と併用すると血腫で長期・永続的な麻痺が起こりうる。留置カテーテルindwelling catheter留置カテーテル（indwelling catheter）indwelling catheter（留置カテーテル）、NSAIDs・抗血小板薬antiplatelet drugs抗血小板薬（antiplatelet drugs）antiplatelet drugs（抗血小板薬）・他の抗凝固薬の併用、外傷性traumatic外傷性（traumatic）traumatic（外傷性）・反復穿刺、脊椎手術spine surgery 脊椎手術（spine surgery）spine surgery（脊椎手術） の既往・脊柱変形spinal deformity 脊柱変形（spinal deformity）spinal deformity（脊柱変形） でリスクが高まる。
- 日本：初回投与の2時間前までにカテーテルを抜去 removal (of a tube/catheter/drain) 抜去（removal (of a tube/catheter/drain)） removal (of a tube/catheter/drain)（抜去） するのが望ましい。やむを得ず併用するなら投与後10〜12時間で抜去 removal (of a tube/catheter/drain) 抜去（removal (of a tube/catheter/drain)） removal (of a tube/catheter/drain)（抜去） し、次の投与は抜去 removal (of a tube/catheter/drain) 抜去（removal (of a tube/catheter/drain)） removal (of a tube/catheter/drain)（抜去） から2時間以上あける4。
- 米国：カテーテルの留置・抜去removal (of a tube/catheter/drain) 抜去（removal (of a tube/catheter/drain)）removal (of a tube/catheter/drain)（抜去） は予防量の投与後12時間以上、治療量の投与後24時間以上あけ、抜去removal (of a tube/catheter/drain) 抜去（removal (of a tube/catheter/drain)）removal (of a tube/catheter/drain)（抜去） 後の次の投与は少なくとも4時間待つことを考える。CrCl 30 mL/min未満ではこの間隔を倍にすることを考える。
- 背部痛back pain背部痛（back pain）back pain（背部痛）、下肢のしびれ numbnessしびれ（numbness） numbness（しびれ）・脱力、膀胱直腸障害が出たら、脊髄の除圧 decompression 除圧（decompression） decompression（除圧） を含めて緊急に診断・治療する。
- ⚠️ HIT：LMWHもHITを起こし、HIT抗体と交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） する。日本はHITの既往歴があれば一律に禁忌。米国は100日以上経過し循環抗体がない場合に限って、非ヘパリン系の代替薬を検討したうえでの慎重な判断を求める。急性HITではアルガトロバンargatrobanアルガトロバン（argatroban）argatroban（アルガトロバン）などの非ヘパリン系抗凝固薬 non-heparin anticoagulant 非ヘパリン系抗凝固薬（non-heparin anticoagulant） non-heparin anticoagulant（非ヘパリン系抗凝固薬） へ切り替える。
- 血小板数platelet count 血小板数（platelet count）platelet count（血小板数） の監視：日本は投与前と投与中に1週間に1回程度、米国は血小板数 platelet count 血小板数（platelet count） platelet count（血小板数） が10万/mm³を下回ったら中止とする。
- 拮抗：プロタミン硫酸塩 protamine sulfate プロタミン硫酸塩（protamine sulfate） protamine sulfate（プロタミン硫酸塩） は、投与後8時間以内なら日本では本剤100 IUあたり1 mg、米国では1 mgあたり1 mgを投与する。ただし抗Xa活性anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity）anti-Xa activity（抗Xa活性） は高用量でも最大約60%しか中和されない43。
- 妊娠：日本では有益性が危険性を上回る場合にのみ投与する。米国の添付文書では、動物で胎盤移行 placental transfer 胎盤移行（placental transfer） placental transfer（胎盤移行） がみられた一方、ヒトの後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） （604例・693出生）で大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） は2.5%と背景頻度と同程度だった。⚠️ 機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） のある妊婦では、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で8例中2例が弁血栓で母児ともに死亡しており、抗Xa活性anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity）anti-Xa activity（抗Xa活性） のピーク・トラフtrough トラフ（trough）trough（トラフ） を頻回に測って用量を調整する（日本の電子添文も、適応外で使われた人工弁置換 prosthetic valve replacement 人工弁置換（prosthetic valve replacement） prosthetic valve replacement（人工弁置換） の妊婦での弁血栓と母児死亡の報告に触れている4）。多回投与バイアルはベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール） を含み胎盤を通過しうるため、妊娠中は可能なら保存剤を含まない製剤を使う3。
副作用
| 系統 | 内容 |
|---|---|
| 出血 | 出血。国内試験では皮下出血3.7%、処置後出血3.1%、消化管出血0.1%。頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）・後腹膜出血retroperitoneal hemorrhage後腹膜出血（retroperitoneal hemorrhage）retroperitoneal hemorrhage（後腹膜出血）・脊髄硬膜外血腫spinal epidural hematoma 脊髄硬膜外血腫（spinal epidural hematoma）spinal epidural hematoma（脊髄硬膜外血腫） は致死的になりうる |
| 血小板 | 血小板減少（日本で重大な副作用0.3%）。免疫機序のHITでは動脈血栓による梗塞・四肢虚血limb ischemia 四肢虚血（limb ischemia）limb ischemia（四肢虚血） が起こりうる |
| 電解質 | 高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）。腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）、カリウム保持性薬の併用、カリウム投与、体内組織の血腫などの素因がある患者で報告が多い（米国の添付文書は市販後報告 postmarketing report 市販後報告（postmarketing report） postmarketing report（市販後報告） として記載し、機序は述べていない）3 |
| その他 | 注射部位の疼痛・硬結induration硬結（induration）induration（硬結）、注射部位の皮膚壊死 skin necrosis皮膚壊死（skin necrosis） skin necrosis（皮膚壊死）、肝酵素上昇elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇） （日本では肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）・黄疸が重大な副作用）、ショック・アナフィラキシー |
まとめ
- 未分画ヘパリンunfractionated heparin (UFH) 未分画ヘパリン（unfractionated heparin (UFH)）unfractionated heparin (UFH)（未分画ヘパリン） の鎖を短くしたLMWHの代表格。鎖長chain length 鎖長（chain length）chain length（鎖長） が短いためIIaを架橋しにくく、Xa優位の選択的阻害になる。
- 皮下注で線形の薬物動態 linear pharmacokinetics 線形の薬物動態（linear pharmacokinetics） linear pharmacokinetics（線形の薬物動態） を持ち、原則モニタリング不要。腎障害・出血時は抗Xa活性 anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity） anti-Xa activity（抗Xa活性） で効果をみることができ、機械弁mechanical valve 機械弁（mechanical valve）mechanical valve（機械弁） のある妊婦では頻回に測る。
- 効能は国で大きく異なる。 日本は術後の静脈血栓塞栓症 venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE） venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の発症抑制 prophylaxis (attack prevention) 発症抑制（prophylaxis (attack prevention)） prophylaxis (attack prevention)（発症抑制） （1回2000 IUを1日2回）だけ、米国は予防に加えて深部静脈血栓症 deep vein thrombosis, DVT 深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT） deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症） の治療・急性冠症候群acute coronary syndrome 急性冠症候群（acute coronary syndrome）acute coronary syndrome（急性冠症候群） まで持つ。
- 重度腎障害（CrCl 30 mL/min未満）は日本では禁忌、米国では減量して使う。
- 脊髄・硬膜外血腫epidural hematoma, EDH 硬膜外血腫（epidural hematoma, EDH）epidural hematoma, EDH（硬膜外血腫） は日米とも最上位 upper 上位（upper） upper（上位） の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。カテーテル操作と投与のタイミングをずらす。
- HITの既往は日本では一律に禁忌、米国は100日以内または抗体陽性で禁忌。
- プロタミンprotamine プロタミン（protamine）protamine（プロタミン） による拮抗は部分的で、抗Xa活性anti-Xa activity 抗Xa活性（anti-Xa activity）anti-Xa activity（抗Xa活性） は最大約60%しか中和されない。
- ダルテパリンdalteparinダルテパリン（dalteparin）dalteparin（ダルテパリン）・ナドロパリンnadroparinナドロパリン（nadroparin）nadroparin（ナドロパリン）も同じLMWHで基本的な使い方は共通だが、単位あたりの互換性はない。
出典
- 1.Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines（American College of Chest Physicians・2012）PMC3278058 の全文で確認した。背景の節で、未分画ヘパリンは低分子量ヘパリンまたはフォンダパリヌクスより約10倍HITが起きやすく、その差はヘパリンと血小板第4因子の複合体の化学量論の違いで説明されると考えられている、と述べる。心臓・整形外科手術で未分画ヘパリンを受ける患者のHITリスクは1〜5%、内科・産科患者は0.1〜1%。2012年版の旧ガイドラインで、急性HITの推奨薬は現行のASH 2018と異なる（レピルジン・アルガトロバン・ダナパロイドを推奨）。閲覧 2026-10-06
- 2.American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia（American Society of Hematology・2018）PMC6258919 の全文で確認した。推奨3.1は急性HITでヘパリンを中止し非ヘパリン系抗凝固薬を始めることを強い推奨とし、薬剤はアルガトロバン・ビバリルジン・ダナパロイド・フォンダパリヌクス・DOACを条件付きで示唆する。薬剤表（Table 2）はビバリルジン・フォンダパリヌクス・アピキサバン・ダビガトラン・リバロキサバンに逐語「Not approved for treatment of acute HIT」の注記を付けている。導入部でHITの発生率は未分画ヘパリンか低分子量ヘパリンか、曝露期間、患者集団（外科か内科か）で0.1%未満から7%まで幅があるとする。閲覧 2026-10-06
- 3.LOVENOX (enoxaparin sodium) injection, for subcutaneous and intravenous use — Full Prescribing Information（米国FDA（DailyMed収載の添付文書／sanofi-aventis U.S.）・2025）本文の改訂表示は Revised 5/2025。枠組み警告は脊髄・硬膜外血腫。適応はDVT予防（腹部手術、股・膝関節置換術、急性疾患で活動が高度に制限された内科患者）、急性DVTの入院治療（PEの有無を問わない）と外来治療（PEなし）、不安定狭心症・非Q波心筋梗塞の虚血性合併症予防、STEMIの治療。予防は40 mg 1日1回（股・膝関節置換は30 mg 12時間ごと）、治療は1 mg/kg 12時間ごと（入院では1.5 mg/kg 1日1回も可）。CrCl 30 mL/min未満では予防30 mg 1日1回、治療・ACSは1 mg/kg 1日1回に減量し、30〜80 mL/minでは調整しない。禁忌は活動性の大出血、100日以内の免疫性HITの既往または循環抗体の存在、エノキサパリン・ヘパリン・豚由来製品・ベンジルアルコール（多回投与バイアルのみ）への過敏症。プロタミン1 mgが本剤1 mgを中和するが抗Xa活性の中和は最大約60%。抗Xa/抗IIa比は14.0（ヘパリン1.22）、生体利用率約100%、半減期は単回4.5時間から反復約7時間。妊娠中の人工弁患者8例中2例が弁血栓で母児死亡した。閲覧 2026-09-29
- 4.クレキサン皮下注キット2000IU 電子添文（サノフィ株式会社（PMDA 医療用医薬品情報。2020年1月改訂・第1版）・2020）本文（view=body）を取得して確認した。警告は脊椎・硬膜外麻酔や腰椎穿刺との併用による穿刺部位の血腫と麻痺。禁忌は本剤・ヘパリン・ヘパリン誘導体への過敏症、出血している患者、急性細菌性心内膜炎、重度の腎障害（CrCl 30 mL/min未満）、HITの既往歴の5項目。効能は股関節全置換術・膝関節全置換術・股関節骨折手術の下肢整形外科手術と、静脈血栓塞栓症の発症リスクの高い腹部手術における静脈血栓塞栓症の発症抑制。用量は1回2000 IUを原則12時間ごと1日2回皮下注し、術後24〜36時間に出血がないことを確認して開始、15日以上の投与は国内で未検討、CrCl 30〜50 mL/minでは出血リスクが高ければ2000 IU 1日1回とする。8.1.1で初回投与の2時間前までのカテーテル抜去が望ましく、併用時は投与後10〜12時間で抜去し、次の投与は抜去後2時間以上あける。重大な副作用の血小板減少は0.3%、肝機能障害・黄疸は頻度不明、国内試験の皮下出血3.7%・処置後出血3.1%。過量投与ではプロタミン硫酸塩1 mgが本剤100 IUを抑制し、抗第Xa因子活性の中和は最大約60%。9.5で妊婦は有益性投与。15.1.2で、適応外の人工心臓弁置換患者で弁血栓が生じ、妊婦では母親と胎児の死亡が報告されたことに触れる。重度腎障害で抗Xa活性のAUCは65%増、半減期は6.9時間から15.9時間に延長（外国人データ）。閲覧 2026-09-29