自己免疫性多内分泌腺症候群1型

🧠 全体像：自己免疫性多内分泌腺症候群autoimmune polyendocrine syndrome自己免疫性多内分泌腺症候群（autoimmune polyendocrine syndrome）autoimmune polyendocrine syndrome（自己免疫性多内分泌腺症候群）1型（APECED／APS-1）は、原因がAIRE遺伝子1つに単純化される点が理解の軸になる。AIREは胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞）に本来は末梢組織だけで発現するはずの自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）を異所性に発現させ、それに強く反応するT細胞をアポトーシスで除去する——この中枢性免疫寛容central tolerance中枢性免疫寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性免疫寛容）の仕組みが壊れることで、皮膚・副甲状腺・副腎をはじめとする複数の臓器が同時多発的に自己免疫の標的になる。慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）・副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）・原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）（Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病））という三徴のうち2つが揃えば診断でき、しかもこの3つは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に併発するのではなく、同じ免疫寛容immune tolerance免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容）破綻という1つの機序から枝分かれした症状にすぎない。

病態：中枢性免疫寛容の破綻という単一機序

胸腺の髄質上皮細胞は、AIRE遺伝子が働くことで、本来は膵臓・皮膚・副腎・副甲状腺など特定の末梢組織だけに発現するはずの自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）を異所性に発現する。発達途上のT細胞がこの自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）で反応すると、末梢に出る前に胸腺内でアポトーシスにより除去される（陰性選択negative selection陰性選択（negative selection）negative selection（陰性選択））。AIRE遺伝子の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）によりこの機構が働かなくなると、自己反応性T細胞autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞）が胸腺から末梢へ逃れ、複数の臓器を標的とする多臓器自己免疫を引き起こす¹。常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）遺伝で、多くは5歳までに発症する²。

flowchart TD
    A["AIRE遺伝子の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pathogenic variant'>病的バリアント</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medullary thymic epithelial cell, mTEC'>胸腺髄質上皮細胞</span>での<br>末梢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantigen'>自己抗原</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ectopic expression'>異所性発現</span>が障害される"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive T cell'>自己反応性T細胞</span>が胸腺内で除去されない<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central tolerance'>中枢性免疫寛容</span>の破綻）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive T cell'>自己反応性T細胞</span>が末梢へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='escape'>逃避</span>"]
    D --> E["皮膚・副甲状腺・副腎など<br>複数臓器への自己免疫"]
    D --> F["IL-17A・IL-17F・IL-22への中和自己抗体"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic mucocutaneous candidiasis'>慢性皮膚粘膜カンジダ症</span>"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoparathyroidism'>副甲状腺機能低下症</span>"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary adrenal insufficiency'>原発性副腎不全</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Addison disease'>Addison病</span>）"]

⭐ 抗IL-17／抗IL-22自己抗体がカンジダ症の直接の原因である。 Th17細胞が産生するIL-17A・IL-17F・IL-22は粘膜表面でのCandida防御を担うが、APECEDでは胸腺での自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）提示不全の結果としてこれらのサイトカインに対する中和自己抗体が産生され、粘膜のカンジダ防御が破綻する³。これは慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）全体の中でも、自己抗体という体液性機序でIL-17経路が破綻する点が、STAT1機能獲得型変異gain-of-function mutation機能獲得型変異（gain-of-function mutation）gain-of-function mutation（機能獲得型変異）や受容体欠損（細胞内在性integral内在性（integral）integral（内在性）の機序）とは異なる。

💡 抗I型インターフェロンtype I interferonI型インターフェロン（type I interferon）type I interferon（I型インターフェロン）抗体はほぼ全例で陽性になる診断マーカーである。 インターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）-ω自己抗体はAPS-1患者の91〜95%に存在し、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を待たずに疑いを高める優れたスクリーニング検査screening testスクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査）になる²。

三徴と発症順序

⭐ 慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）・副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）・原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）（Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病））の三徴のうち、2つが揃えば診断できる²。

この発症順序は絶対的absolute絶対的（absolute）absolute（絶対的）なものではなく、順序や間隔には個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）があるが、「まず乳幼児期にカンジダ症、次いで低カルシウム血症hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症）、最後に副腎不全」という典型的な時間軸を知っておくと、幼児期の難治性カンジダ症を見た時点でAPECEDを想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）しやすくなる。

他の合併症

上記三徴以外にも、免疫寛容immune tolerance免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容）の破綻はさまざまな臓器に及びうる²。

• 性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）
• 1型糖尿病
• 悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）（内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）に対する自己抗体によるビタミンB12欠乏）
• 自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）
• 外胚葉異形成（爪甲nail plate爪甲（nail plate）nail plate（爪甲）異栄養症、エナメル質形成不全enamel hypoplasiaエナメル質形成不全（enamel hypoplasia）enamel hypoplasia（エナメル質形成不全））

APS-2との違い

⚠️ APS-2（Schmidt症候群）とは原因も遺伝形式もまったく別物である。 APS-1が単一遺伝子AIRE単一遺伝子（AIRE）AIRE（単一遺伝子）の常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）変異によるのに対し、APS-2はHLA DQ/DR領域が関与する複雑な多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）の遺伝形式をとり、典型的には若年成人期に発症する¹。

診断・治療

診断は三徴のうち2つの確認、または典型例でのAIRE遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）、あるいはインターフェロンinterferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン）-ω自己抗体の検出で行う。治療は構成要素ごとの補充療法が中心で、慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）にはフルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）などの抗真菌薬、原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）にはヒドロコルチゾンhydrocortisoneヒドロコルチゾン（hydrocortisone）hydrocortisone（ヒドロコルチゾン）・フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）によるステロイド補充、副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）にはカルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール）によるカルシウム・ビタミンD管理を行う。いずれも根治的治療curative therapy根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療）ではなく、生涯にわたる各臓器機能の監視と補充が必要になる。

まとめ

• APECED（APS-1）はAIRE遺伝子の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）による中枢性免疫寛容central tolerance中枢性免疫寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性免疫寛容）の破綻という単一機序で全症状を説明できる常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）疾患である。
• 三徴（慢性皮膚粘膜カンジダ症chronic mucocutaneous candidiasis慢性皮膚粘膜カンジダ症（chronic mucocutaneous candidiasis）chronic mucocutaneous candidiasis（慢性皮膚粘膜カンジダ症）・副甲状腺機能低下症hypoparathyroidism副甲状腺機能低下症（hypoparathyroidism）hypoparathyroidism（副甲状腺機能低下症）・原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全））のうち2つが揃えば診断でき、多くはこの順で発症する。
• カンジダ症は抗IL-17・抗IL-22自己抗体による粘膜防御破綻が原因で、抗I型インターフェロンtype I interferonI型インターフェロン（type I interferon）type I interferon（I型インターフェロン）抗体はほぼ全例陽性となる診断マーカーである。
• 性腺機能低下hypogonadism性腺機能低下（hypogonadism）hypogonadism（性腺機能低下）・1型糖尿病・悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）・外胚葉異形成なども合併しうる。
• APS-2は複雑な多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性）遺伝形式で若年成人期に発症する別の疾患であり、原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）・発症年齢・構成要素で区別する。