1型糖尿病の発症機序

🧠 T1DM = 「T細胞がβ細胞を殺す自己免疫病」。 遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） ＋環境トリガー environmental triggers 環境トリガー（environmental triggers） environmental triggers（環境トリガー） （エンテロウイルスenterovirus エンテロウイルス（enterovirus）enterovirus（エンテロウイルス） 等）→ 膵島炎insulitis 膵島炎（insulitis）insulitis（膵島炎） → β細胞が破壊され絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） インスリン欠乏 absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏）に。自己抗体は犯人ではなく“進行中の目印（マーカー）“である点が要注意。

糖尿病 — 総論

• 糖尿病はインスリン作用の不足を特徴とする代謝疾患で、主に血糖上昇 hyperglycemia 血糖上昇（hyperglycemia） hyperglycemia（血糖上昇） で診断する。前糖尿病Prediabetes前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病）: 糖尿病域には達しないが正常より高い血糖（より軽い代謝異常）。

診断基準（DM）[^ada-soc-2026-ch2]

以下の4基準のいずれかを満たせば糖尿病と診断する。典型的な高血糖症状または高血糖クリーゼ hyperglycemic crisis 高血糖クリーゼ（hyperglycemic crisis） hyperglycemic crisis（高血糖クリーゼ） があり随時血糖 random plasma glucose 随時血糖（random plasma glucose） random plasma glucose（随時血糖） が11.1 mmol/L（200 mg/dL）以上なら、その1回で臨床的に診断できる。そうでなければ確認が要り、同時に測った2つの異なる検査（例：HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）と空腹時血糖 fasting blood glucose空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖））が両方とも糖尿病域か、同じ検査を2つの時点で測って2回とも糖尿病域であることで確定する（2回目は同じ検査の再検でも別の検査でもよく、速やかに行う）。2つの異なる検査の結果が食い違ったら、糖尿病域だったほうの検査を繰り返す¹。

初発時の症状

• 3P（多尿・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲）・多食polyphagia多食（polyphagia）polyphagia（多食））が重度高血糖から → 1型糖尿病（T1DM）ではインスリン欠乏 absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏） で急性発症。
• 感染徴候
• ケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）（糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）：悪心・嘔吐・腹痛）
• 高浸透圧hyperosmolality高浸透圧（hyperosmolality）hyperosmolality（高浸透圧）（高血糖高浸透圧症候群hyperosmolar hyperglycemic state高血糖高浸透圧症候群（hyperosmolar hyperglycemic state）hyperosmolar hyperglycemic state（高血糖高浸透圧症候群）：水晶体 lens 水晶体（lens） lens（水晶体） 腫脹で霧視 blurry vision霧視（blurry vision） blurry vision（霧視）・意識変容）
• 2型糖尿病（T2DM）では軽度高血糖が長く、感染や心血管/神経症状で発症。

1型糖尿病

1型糖尿病：インスリン依存性 insulin-dependent インスリン依存性（insulin-dependent） insulin-dependent（インスリン依存性） （IDDM）、若年発症：糖尿病の 5–10%¹、小児発症（ピーク10–14歳）、正常体重normal weight 正常体重（normal weight）normal weight（正常体重） ＋体重減少、ケトアシドーシスketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス） を伴う急性発症、絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） インスリン欠乏 absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏）、自己免疫性β細胞破壊。

💡 「子どもの病気」「痩せた人の病気」と決めつけない。 講義によれば発症年齢は二峰性で、10〜14歳のピークのほかに40歳以降でも緩やかに増える。β細胞破壊の速さは人によって大きく違い、乳幼児・小児では速いことが多く、成人では遅いことが多い（いずれも例外がある）¹。成人ではケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス） を防げる程度のβ細胞機能が何年も残ることがあるが、最終的にはインスリン依存になる¹。また一般人口で肥満が増えているので、肥満があっても1型糖尿病の検査を省かない¹。

⚠️ 他の自己免疫疾患を合併しやすい。 橋本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis橋本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis）Hashimoto thyroiditis（橋本甲状腺炎）・Graves病・セリアック病・Addison病Addison diseaseAddison病（Addison disease）Addison disease（Addison病）・白斑vitiligo白斑（vitiligo）vitiligo（白斑）・自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）・重症筋無力症・悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血）などが挙がる¹。

遺伝・環境因子

• 遺伝性: HLAHLA（human leukocyte antigen）ハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） （DR3-DQ2、DR4-DQ8）でリスク↑。逆に DRB1*1501 や DQA1*0102-DQB1*0602 のように防御的に働くアリルもある¹。一卵性双生児monozygotic twins 一卵性双生児（monozygotic twins）monozygotic twins（一卵性双生児） 一致率 concordance rate一致率（concordance rate） concordance rate（一致率） 35–50%。
• 環境トリガーenvironmental triggers環境トリガー（environmental triggers）environmental triggers（環境トリガー）:
  • ウイルス性（エンテロウイルスenterovirusエンテロウイルス（enterovirus）enterovirus（エンテロウイルス）、特にコクサッキーウイルスB4Coxsackievirus B4コクサッキーウイルスB4（Coxsackievirus B4）Coxsackievirus B4（コクサッキーウイルスB4））
  • 栄養因子（乳児の補完食 complementary food 補完食（complementary food） complementary food（補完食） の与え方など）
  • 腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）

自然史

古典的1987年モデル

遺伝素因genetic predisposition遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） → 誘発イベントtriggering event 誘発イベント（triggering event）triggering event（誘発イベント） → 自己抗体 → β細胞死 → インスリン放出の進行性喪失。（単純化しすぎ。）

段階モデル（縦の進行で覚える）

💡 自己抗体 = マーカーであって実行犯ではない。 実際にβ細胞を殺すのは CD8⁺ 細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）。抗体は「免疫反応が進行中」という早期サイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） として使う。現行の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） （Stage 1〜3）は組織学的な膵島炎 insulitis 膵島炎（insulitis） insulitis（膵島炎） の有無ではなく、膵島自己抗体islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies）islet autoantibodies（膵島自己抗体） の数と血糖の状態で定義される点に注意¹。

flowchart TD
  ENV["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='environmental triggers'>環境トリガー</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enterovirus'>エンテロウイルス</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Coxsackievirus'>コクサッキーウイルス</span>B）がβ細胞を攻撃"] --> INN["自然免疫：低度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='persistent infection'>持続感染</span>を維持"]
  INN --> ADP["獲得免疫（遺伝性）：T細胞がβ細胞をゆっくり殺す（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulitis'>膵島炎</span>）"]
  ADP --> AB["≥2種の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='islet autoantibodies'>膵島自己抗体</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='seroconversion'>陽転</span>"]
  AB --> S1["Stage 1：自己抗体≥2種陽性＋正常血糖（無症候）"]
  S1 --> S2["Stage 2：同自己抗体陽性＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='impaired glucose tolerance'>耐糖能異常</span>（無症候）"]
  S2 --> S3["Stage 3：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overt diabetes'>顕性糖尿病</span>（自己抗体は陰性化することもある）"]

• Stage 1: ≥2種の膵島自己抗体 islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies） islet autoantibodies（膵島自己抗体） 陽性＋正常血糖、無症候。この段階からStage 3へ進む5年リスクは全体で約44%だが、自己抗体の数・力価・種類、陽転seroconversion 陽転（seroconversion）seroconversion（陽転） した年齢、遺伝リスクで大きく変わる¹。
• Stage 2: 同じ自己抗体陽性が持続＋耐糖能異常impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常）（糖尿病域未満の血糖異常 dysglycemia血糖異常（dysglycemia） dysglycemia（血糖異常））、無症候。Stage 2へ進んだ時点でStage 3への進行リスクは2年で約60%、5年で約75%と高く、ここが介入の窓になる¹。
• Stage 3: 上記の糖尿病診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を満たす顕性糖尿病 overt diabetes顕性糖尿病（overt diabetes） overt diabetes（顕性糖尿病）。自己抗体は陰性化することもある。

⚠️ 膵島炎insulitis 膵島炎（insulitis）insulitis（膵島炎） （膵島islet 膵島（islet）islet（膵島） への炎症細胞浸潤 inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration） inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） という組織学的所見）は自己抗体陽転 seroconversion 陽転（seroconversion） seroconversion（陽転） に先行・並行して起こるが、Stage分類そのものの定義項目ではない。

診断上の含意

• β細胞を殺すのは CD8⁺ 細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞）。膵島自己抗体islet autoantibodies 膵島自己抗体（islet autoantibodies）islet autoantibodies（膵島自己抗体） （GAD65抗体GAD65 antibodyGAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体）、IA-2抗体IA-2 antibodyIA-2抗体（IA-2 antibody）IA-2 antibody（IA-2抗体）、ZnT8抗体、インスリン自己抗体insulin autoantibodyインスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体））の陽転 seroconversion 陽転（seroconversion） seroconversion（陽転） が進行中の免疫反応を示す。
• リスク評価は「抗体が何種類あるか」と「どの病期にいるか」を分けて考える。血糖が正常な自己抗体陽性者（一般集団・血縁者blood relative 血縁者（blood relative）blood relative（血縁者） コホート）の15年発症リスクは、抗体0種で0.4%、1種で12.7%、2種で61.6%、3種で79.1%²。一方、すでにStage 2（耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） あり）まで進んだ人では2年で約60%、5年で約75%と、時間軸がはるかに短い¹。⚠️ 前者の数値を「Stage 2の進行率」として使わない。
• Cペプチドを糖尿病診断に使ってはいけない。内因性インスリン分泌endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion）endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） の指標として、診断後の病型鑑別 differential disease typing 病型鑑別（differential disease typing） differential disease typing（病型鑑別） （1型か2型か）に使う。
• 血糖検査glucose tests血糖検査（glucose tests）glucose tests（血糖検査）: 空腹時 ≥7.0、随時 ≥11.1 mmol/L（診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） の詳細は前掲の表を参照）。
• HbA1c: ヘモグロビンは血糖値に比例して不可逆的に糖化 glycation 糖化（glycation） glycation（糖化） される。赤血球の寿命（約120日。講義は「約4か月」と表現する）にわたる糖化 glycation 糖化（glycation） glycation（糖化） の蓄積を反映するが、直近の血糖ほど強く効く「重み付き平均」なので、実際には過去約2〜3か月の平均血糖の指標になる¹。⚠️ 一部のヘモグロビン異常症 Hemoglobinopathiesヘモグロビン異常症（Hemoglobinopathies） Hemoglobinopathies（ヘモグロビン異常症）・妊娠・G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損症・HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染症、赤血球の入れ替わりが変わる状態（貧血・溶血・失血・輸血など）では HbA1c が血糖を正しく反映しないので、血糖の基準で診断する¹。

治療と予防

• 発症遅延治療disease-delaying therapy発症遅延治療（disease-delaying therapy）disease-delaying therapy（発症遅延治療）: ⭐ Stage 2（≥2自己抗体陽性＋耐糖能異常 impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常））の1型糖尿病では、抗CD3モノクローナル抗体テプリズマブteplizumabテプリズマブ（teplizumab）teplizumab（テプリズマブ）がStage 3（顕性糖尿病overt diabetes顕性糖尿病（overt diabetes）overt diabetes（顕性糖尿病））への進行を遅らせる適応を持つ（米国で2022年に8歳以上へ、2026年に1歳以上へ適応拡大 expanded indication適応拡大（expanded indication） expanded indication（適応拡大））³。さらに米国では、診断されて間もない Stage 3 の8〜17歳で内因性インスリン分泌 endogenous insulin secretion 内因性インスリン分泌（endogenous insulin secretion） endogenous insulin secretion（内因性インスリン分泌） の低下を遅らせる適応も、Cペプチド低下の抑制に基づく迅速承認 accelerated approval 迅速承認（accelerated approval） accelerated approval（迅速承認） として加わっている³。⚠️ 承認の範囲は国で違い、EU（2026年1月承認）の効能は Stage 2 の8歳以上で Stage 3 の発症を遅らせることである⁴。💡 T細胞受容体T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） 複合体（CD3）に結合して自己反応性T細胞 autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞） の活性化を弱めることで進行を遅らせると考えられているが、根治や予防そのものではない。⚠️ 米国の添付文書は2026年6月にウイルス再活性化viral reactivation ウイルス再活性化（viral reactivation）viral reactivation（ウイルス再活性化） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）を加えた——EBウイルス Epstein-Barr virusEBウイルス（Epstein-Barr virus） Epstein-Barr virus（EBウイルス）・サイトメガロウイルスcytomegalovirus, CMV サイトメガロウイルス（cytomegalovirus, CMV）cytomegalovirus, CMV（サイトメガロウイルス） の重篤で生命を脅かす再活性化が報告されており、免疫不全の患者や活動性のウイルス感染（EBVEBV（Epstein-Barr virus）・CMVCMV（cytomegalovirus）感染など）のある患者は禁忌、投与前に活動性のEBV・CMV感染を検査し、最終投与後も少なくとも2か月は再活性化の徴候を監視する。重篤例の多くは重度のリンパ球減少 lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少） が続くのに投与を続けた患者で起きている³。ほかにもサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS)サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群）・リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）・重篤な感染症などの警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） があり、投与は専門施設での経過観察を要する。
• 予防（確立していない、疫学的関連が示唆される因子）:
  • 妊娠中ビタミン補充
  • 4か月以上の母乳
  • 段階的補完食 complementary food補完食（complementary food） complementary food（補完食）
  • 健康的生活
  • ストレス/小児肥満回避
• 将来: コクサッキーウイルスCoxsackievirus コクサッキーウイルス（Coxsackievirus）Coxsackievirus（コクサッキーウイルス） B（血清型1–6）は1型糖尿病の環境トリガー environmental triggers 環境トリガー（environmental triggers） environmental triggers（環境トリガー） 候補として研究されているワクチン標的。多価コクサッキーウイルスCoxsackievirus コクサッキーウイルス（Coxsackievirus）Coxsackievirus（コクサッキーウイルス） Bワクチン候補（PRV-101）は、健常成人を対象とした第I相試験 phase I trial 第I相試験（phase I trial） phase I trial（第I相試験） で忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） と5血清型全てへの中和抗体 neutralizing antibodies 中和抗体（neutralizing antibodies） neutralizing antibodies（中和抗体） 誘導が確認された段階で、発症予防効果を示す試験はまだ行われていない⁵。

まとめ