インスリン自己抗体

🧠 全体像：インスリン自己抗体IAAインスリン自己抗体（IAA）IAA（インスリン自己抗体）は、膵島関連自己抗体islet-associated autoantibody膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody）islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体）の中で唯一、インスリン製剤Insulinsインスリン製剤（Insulins）Insulins（インスリン製剤）そのものによって作られてしまう抗体である。1型糖尿病のリスク評価に使えるのは、インスリン治療を始める前、またはごく早期に限られる——治療後の陽性は、自己免疫の指標なのか、注射したインスリンへの当然の免疫反応なのかを区別できない。この制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）さえ押さえれば、あとは「出現順序が最も早い抗体」という顔と、「平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）（インスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndromeインスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群））の診断そのものを支える抗体」というもう一つの顔を、場面ごとに使い分けるだけでよい。

何を測っているか

IAAが標的にするのはインスリン（およびその前駆体プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン））そのものである。GAD65抗体GAD65 antibodyGAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体）・IA-2抗体IA-2 antibodyIA-2抗体（IA-2 antibody）IA-2 antibody（IA-2抗体）・ZnT8抗体がいずれも神経系や他の内分泌組織にも発現する分子を標的にするのに対し、インスリンは膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）だけが産生する。膵島関連自己抗体islet-associated autoantibody膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody）islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体）のうちβ細胞に完全特異的な自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）はインスリンだけという位置づけになる。

ただしこの「特異性の高さ」は諸刃の剣である。治療用インスリン製剤Insulinsインスリン製剤（Insulins）Insulins（インスリン製剤）も同じ分子（またはごく近縁の分子）であるため、注射されたインスリンに対する抗体と、自己免疫として生まれた抗体を、測定値だけから区別する手立てがない。

基準値と単位

国際的に統一されたカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）はない。微量法micro-IAA微量法（micro-IAA）micro-IAA（微量法）と呼ばれる液相のラジオバインディングアッセイ（RBA、競合結合法）が標準とされ、施設によりELISAなど固相アッセイも用いられるが、両者は原理も検出特性も異なる。陽性・陰性の閾値は測定法・実施施設ごとに設定されており、他施設・他アッセイの数値と単純に比較できない。アッセイ間の一致度が低いという事情は、次の「測定上の注意」で扱う。

陽性の意味

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin autoantibody'>インスリン自己抗体</span>陽性"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Insulins'>インスリン製剤</span>の<br>投与歴があるか"}
    B -->|"あり"| C["自己免疫由来か治療<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inducibility'>誘導性</span>かを<br>区別できない（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indeterminate'>判定不能</span>）"]
    B -->|"なし、または開始ごく早期"| D{"力価は<br>低〜中等度か<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>か"}
    D -->|"低〜中等度"| E["1型糖尿病の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='islet autoimmunity'>膵島自己免疫</span><br>マーカーとして評価"]
    D -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='markedly elevated'>著明高値</span>"| F{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fasting hypoglycemia'>空腹時低血糖</span>の<br>症状があるか"}
    F -->|"あり"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin autoimmune syndrome'>インスリン自己免疫症候群</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hirata disease'>平田病</span>）を疑う"]
    F -->|"なし"| H["無症候の高値。<br>誘因薬剤の有無を確認し経過観察"]

低〜中等度の陽性は、1型糖尿病の病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）で「複数の膵島自己抗体islet autoantibodies膵島自己抗体（islet autoantibodies）islet autoantibodies（膵島自己抗体）が陽性で血糖はまだ正常」という第1期を構成する1本として扱われ、血糖異常dysglycemia血糖異常（dysglycemia）dysglycemia（血糖異常）が加われば第2期になる。年齢が若いほど陽性率が高く成人発症では陽性率が低いという年齢依存性age-dependent年齢依存性（age-dependent）age-dependent（年齢依存性）は、他の膵島関連自己抗体islet-associated autoantibody膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody）islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体）にも見られるが、IAAではとりわけ際立っている。

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ 外来インスリンに対する抗体と区別できない。 IAAを測定する意味があるのはインスリン治療開始前、またはそこからごく早期に限られる。インスリン製剤Insulinsインスリン製剤（Insulins）Insulins（インスリン製剤）の投与を受けた患者では抗体が誘導されるため、それ以降の陽性を自己免疫の指標として解釈してはならない。糖尿病発症後にIAAを追加提出しても、その陽性が発症前から存在した自己免疫の名残なのか治療で誘導されたものなのかは区別できない。
• 測定法間の一致度が低い。 微量法（micro-IAA、RBA）がゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）とされ、ELISAなど固相アッセイは感度・特異度が明確に劣る。国際標準化プログラムIASP国際標準化プログラム（IASP）IASP（国際標準化プログラム）の2018年・2020年ワークショップでも、症例の一致率concordance rate一致率（concordance rate）concordance rate（一致率）は67%前後にとどまり、ROC-AUCも2018年は0.232〜0.874、2020年は0.379〜0.924とアッセイ間で大きくばらついた⁴。
• 平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）を疑うときは低血糖発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）の採血を優先する。 発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）の血糖・インスリン・Cペプチドと合わせて評価しないと、抗体単独では診断が完結しない。

経時変化とモニタリング

1型糖尿病のリスク評価では、IAA単独の力価推移よりも何種類の自己抗体が陽性かが意味を持つ。1型糖尿病の病期分類staging病期分類（staging）staging（病期分類）でも、複数抗体の持続陽性が第3期（顕性糖尿病overt diabetes顕性糖尿病（overt diabetes）overt diabetes（顕性糖尿病））への進行リスクを規定する軸であり、IAAの数値そのものを連続的に追跡する臨床的な意義は薄い。インスリン治療が始まった後は、前述のとおり測定自体の解釈可能性が失われるため、モニタリングの対象から外れる。

平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）では、誘因薬剤を中止すると数か月の経過で低血糖発作と抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）がともに軽快することが多いが、診断そのものは力価の推移ではなく、無治療下での高力価陽性high-positive titer高力価陽性（high-positive titer）high-positive titer（高力価陽性）と低血糖発作の組み合わせで成立する。

位置づけ／次に進むべき検査

• 1型糖尿病を疑う文脈では、IAAをGAD65抗体GAD65 antibodyGAD65抗体（GAD65 antibody）GAD65 antibody（GAD65抗体）・IA-2抗体IA-2 antibodyIA-2抗体（IA-2 antibody）IA-2 antibody（IA-2抗体）・ZnT8抗体と組み合わせて評価する。ただしインスリン治療が始まる前に採血できるかどうかが、この4本のうちIAAだけに課される制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）になる。
• 空腹時低血糖fasting hypoglycemia空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖）の精査でインスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndromeインスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群）（平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病））を疑う場合は、非糖尿病性低血糖の鑑別に沿って評価する。免疫反応性インスリン（IRI）が著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）（1000 pmol/Lを超える例が多い）になる点で内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の他の原因（インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）など）と紛らわしくなるが、IAAの存在そのものが決定的な鑑別点になる³。
• 同じ「負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）」という言葉から連想しやすいカルシウム負荷試験calcium stimulation testカルシウム負荷試験（calcium stimulation test）calcium stimulation test（カルシウム負荷試験）は、ガストリノーマgastrinomaガストリノーマ（gastrinoma）gastrinoma（ガストリノーマ）など消化管神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）の局在診断に使う別の検査であり、平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病）・インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）の鑑別とは目的が異なる。混同しない。

まとめ

• IAAが標的にするインスリンは、膵島関連自己抗体islet-associated autoantibody膵島関連自己抗体（islet-associated autoantibody）islet-associated autoantibody（膵島関連自己抗体）の中で唯一β細胞に完全特異的な自己抗原autoantigen自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）である。
• 測定に意味があるのはインスリン治療開始前、またはごく早期に限られる。治療後の陽性は外来インスリンへの抗体と区別できない。
• 出現順序が最も早く年齢依存性age-dependent年齢依存性（age-dependent）age-dependent（年齢依存性）が強い抗体で、乳幼児期発症の1型糖尿病で最初に陽転seroconversion陽転（seroconversion）seroconversion（陽転）しやすく、成人発症では陽性率が低い。
• 無治療下の著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）＋空腹時低血糖fasting hypoglycemia空腹時低血糖（fasting hypoglycemia）fasting hypoglycemia（空腹時低血糖）はインスリン自己免疫症候群insulin autoimmune syndromeインスリン自己免疫症候群（insulin autoimmune syndrome）insulin autoimmune syndrome（インスリン自己免疫症候群）（平田病Hirata disease平田病（Hirata disease）Hirata disease（平田病））を示唆し、インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）との鑑別ではIAAの存在そのものが決定的な鑑別点になる。
• 測定法間の一致度が低く、微量法RBA微量法（RBA）RBA（微量法）がゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード）でELISAは感度・特異度が劣る。