インスリン分泌とその調節。インスリンの中間代謝への作用。糖尿病。

🧠 β細胞は「グルコース代謝glucose metabolism グルコース代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（グルコース代謝） →ATP産生→KATPKATP（ATP-sensitive potassium channel）チャネル閉鎖→脱分極→Ca²⁺流入→インスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌）」という代謝センサーとして理解する。GLUT2（低親和性low affinity低親和性（low affinity）low affinity（低親和性））とグルコキナーゼ glucokinase グルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ） （高Km）というペアが「血糖が本当に高いときだけ反応する」閾値を作り（GLUT2 はげっ歯類の像で、成人ヒトβ細胞の主な輸送体は GLUT1GLUT1（glucose transporter 1）。ヒトでこの閾値を主に決めるのはグルコキナーゼ glucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ））、KATPチャネルがその情報をAPに変換する——このKATPチャネルこそがスルホニル尿素薬 sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） という正反対の薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） の共通標的になる。1型DMは「インスリン不在」、2型DMは「インスリン抵抗性」という異なる破綻点として対比すると全体が整理される。

中間代謝の基本

中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝） ： 栄養分子/食物が細胞内で代謝され細胞成分に変換される、あるいはエネルギーを供給する過程——細胞・組織への適切なエネルギー供給を担う。エネルギー供与体 donor 供与体（donor） donor（供与体） は糖質・脂質・アミノ酸。

貯蔵部位storage site 貯蔵部位（storage site）storage site（貯蔵部位） は細胞内： 糖質→グリコーゲン、アミノ酸→蛋白質、FFA→トリグリセリド（細胞内脂質滴 lipid droplet脂質滴（lipid droplet） lipid droplet（脂質滴））。

中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝） の主要な効果器 effector 効果器（effector） effector（効果器） ： 肝臓（「中枢」——糖新生により糖源を供給できる）、脂肪組織（白色脂肪組織white adipose tissue (WAT) 白色脂肪組織（white adipose tissue (WAT)）white adipose tissue (WAT)（白色脂肪組織） は脂質貯蔵部位 storage site 貯蔵部位（storage site） storage site（貯蔵部位） であり、実は最大の内分泌組織として調節分子を産生する）、骨格筋（運動時最大のエネルギー消費 energy expenditure エネルギー消費（energy expenditure） energy expenditure（エネルギー消費） 者）。

制御の基本則：

1. 血漿[グルコース]を正常範囲に保つ——上昇時は貯蔵/利用、低下時はグリコーゲン・糖新生による補充、非義務的消費の削減、他のエネルギー源の動員。
2. 主要な調節因子はインスリンの存在/非存在。
3. インスリン以外のすべてのホルモンは[グルコース]を上昇させる方向に働き、それぞれ追加的な効果を持つ。

インスリン（ペプチドホルモン）

膵臓の内分泌部＝ランゲルハンス島islet of Langerhans ランゲルハンス島（islet of Langerhans）islet of Langerhans（ランゲルハンス島） のβ細胞により分泌される。

インスリンの合成

インスリンはまずプレプロインスリンpreproinsulinプレプロインスリン（preproinsulin）preproinsulin（プレプロインスリン）（シグナル配列signal sequence シグナル配列（signal sequence）signal sequence（シグナル配列） ＋A鎖＋B鎖＋連結ペプチド C-peptide連結ペプチド（C-peptide） C-peptide（連結ペプチド））として合成され、シグナルペプチドsignal peptide シグナルペプチド（signal peptide）signal peptide（シグナルペプチド） が切断されてプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）となる。プロインスリンproinsulin プロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン） はERへ送られ正しく折りたたまれた後、連結ペプチドC-peptide 連結ペプチド（C-peptide）C-peptide（連結ペプチド） が切断され、成熟インスリンと連結ペプチド C-peptide 連結ペプチド（C-peptide） C-peptide（連結ペプチド） が等量ずつ分泌顆粒 secretory granules 分泌顆粒（secretory granules） secretory granules（分泌顆粒） （ゴルジ）にパッケージ cage (spinal fusion implant) ケージ（cage (spinal fusion implant)） cage (spinal fusion implant)（ケージ） される。インスリンはZn²⁺イオンと複合体を形成し顆粒内の浸透圧濃度 osmolarity 浸透圧濃度（osmolarity） osmolarity（浸透圧濃度） を低く保つ。

インスリンの分泌量

絶食時：10単位/日、混合食mixed diet 混合食（mixed diet）mixed diet（混合食） 摂取時：30〜40単位/日、膵臓のインスリン含量：180単位。

分泌を刺激する因子：

• グルコース濃度↑（最重要）
• アミノ酸（Lys、Arg、Leu）
• インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） （GLP・GIP）： 血糖低下を促すホルモンで、経口摂取されたグルコースに応じて放出され、フィードフォワード機構でインスリン放出を調節する¹。

⭐ インクレチン効果incretin effect インクレチン効果（incretin effect）incretin effect（インクレチン効果） ：経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） の方が静注より多くインスリンが出る。 同じ血糖上昇 hyperglycemia 血糖上昇（hyperglycemia） hyperglycemia（血糖上昇） （等血糖）を起こしても、経口ブドウ糖負荷は静注ブドウ糖 intravenous glucose 静注ブドウ糖（intravenous glucose） intravenous glucose（静注ブドウ糖） 負荷よりはるかに大きいインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 反応を引き起こす——ヒト健常者ではインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 反応の約73%がこの経口特異的な因子（インクレチンincretinインクレチン（incretin）incretin（インクレチン））によるもので、2型糖尿病患者ではこの寄与が約36%まで低下する¹。

• 迷走神経（M1受容体M1 muscarinic receptor M1受容体（M1 muscarinic receptor）M1 muscarinic receptor（M1受容体） を介して）
• β-AR（β2、Gs）

グルコースが細胞に作用する機序

グルコースが細胞に入るとGLUTトランスポーター（勾配駆動の促進拡散 facilitated diffusion促進拡散（facilitated diffusion） facilitated diffusion（促進拡散））に取り込まれる。GLUTトランスポーターにはKm値（トランスポーターのグルコースへの親和性を示す濃度指標、低Km＝高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性））がある。原則：グルコースが多いほど、より多くのグルコースが細胞に入る。グルコースが細胞に入るとグルコキナーゼ glucokinase グルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ） の働きにより細胞を脱分極させる（-75mVから-60mVへ）。

β細胞のグルコース感知機序

flowchart TD
  A["血中グルコースが膵臓へ運ばれる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 2'>GLUT2</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low affinity'>低親和性</span>）がβ細胞内へグルコースを輸送（食後の高濃度時のみ機能）<br>げっ歯類の像。成人ヒトでは主に <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 1'>GLUT1</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucokinase'>グルコキナーゼ</span>によるリン酸化でグルコースを細胞内に捕捉"]
  C --> D["解糖によりATP産生"]
  D --> E["ATP感受性内向き<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rectification'>整流</span>K+チャネル（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-sensitive potassium channel'>KATP</span>）が閉鎖"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='resting membrane potential'>静止膜電位</span>が0mVに近づき脱分極"]
  F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated calcium channel'>電位依存性Ca2+チャネル</span>が開口、[Ca2+]IC上昇"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secretory granules'>分泌顆粒</span>からインスリンが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>エキソサイトーシス</span>される"]

💡 β細胞の輸送体はヒトとげっ歯類で違う。 講義では GLUT2（低親和性low affinity低親和性（low affinity）low affinity（低親和性））をβ細胞の入口として扱うが、これはげっ歯類で確立した像である。成人ヒトβ細胞で主に発現するのは GLUT1 で、GLUT2 は一部の細胞に発現するにとどまる。ヒト膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） では GLUT1 がグルコース取り込みとインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） に必要で、GLUT2 の機能もヒト幹細胞由来の膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） 様細胞で示されている²。ヒトβ細胞の GLUT2 量はラット rat ラット（rat） rat（ラット） の約100分の1で、主に GLUT1 による低Km（約3 mmol/L）の輸送を示す。このためヒトで「高血糖のときだけ反応する」性質を主に担うのは、輸送体ではなく次の段のグルコキナーゼ glucokinase グルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ） である³。

⭐ KATPチャネルは薬理学的介入の標的そのもの。 チャネルにはスルホニル尿素（SU）受容体があり、SU薬はこれに結合しチャネルを閉鎖→脱分極→インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を促す（β細胞機能不全beta-cell dysfunction β細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全） 時の糖尿病治療薬 diabetes drug糖尿病治療薬（diabetes drug） diabetes drug（糖尿病治療薬））。逆にジアゾキシド diazoxide ジアゾキシド（diazoxide） diazoxide（ジアゾキシド） はATP存在下でもKATPを開いたままにし、細胞を過分極させインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を抑制する（β細胞過活動 hyperactivity 過活動（hyperactivity） hyperactivity（過活動） 時に使用）⁴。

β細胞のエネルギーセンシング機序

十分なエネルギー供与体 donor 供与体（donor） donor（供与体） があるとき：AMP→ADP→ATP→インスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌）。しかしエネルギー供与体 donor 供与体（donor） donor（供与体） が不足すると[AMP]↑（ATP産生なし）→AMPがAMPキナーゼを活性化しインスリン合成を阻害＝インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） なし。グルコースが細胞に入ると[AMP]は低下しAMPキナーゼが働かなくなり、（Ca²⁺-カルモジュリン calmodulin カルモジュリン（calmodulin） calmodulin（カルモジュリン） の助けを借りて）インスリン合成が開始されインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） に至る。

β細胞調節因子のまとめ

活性化因子（主に[Ca²⁺]↑・[cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）]↑を介する）：

• [グルコース]EC/血漿↑
• アミノ酸：リジン、アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）、ロイシンleucineロイシン（leucine）leucine（ロイシン）
• インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） ：GIP・GLPは経口摂取グルコースに応じて放出されインスリンを促進
• グルカゴン：Gq蛋白活性化により[Ca²⁺]↑を介してインスリンを誘導
• アドレナリンβ2（Gs）
• 迷走神経：ACh→（Gq）M1受容体 M1 muscarinic receptor M1受容体（M1 muscarinic receptor） M1 muscarinic receptor（M1受容体） →PLC→IP3IP3（inositol 1,4,5-trisphosphate）→[Ca²⁺]↑

抑制因子repressor 抑制因子（repressor）repressor（抑制因子） （主に[cAMP]↓を介する）：

• [グルコース]EC/血漿↓
• カテコールアミンα2（Gi）
• ソマトスタチン（Gi）——膵島 islet 膵島（islet） islet（膵島） δ細胞由来
• レプチンleptinレプチン（leptin）leptin（レプチン）（脂肪組織由来）

💡 急性のFFA曝露はインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を増加させるが、慢性曝露は脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） とインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） 抑制をもたらす。 短期と長期で正反対の効果を持つ点に注意。

インスリン受容体

膜貫通型transmembrane 膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型） 酵素共役受容体で、受容体チロシンキナーゼreceptor tyrosine kinase (RTK)受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)）receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ）クラスに属する。細胞外α-サブユニット2つがそれぞれ膜貫通β-サブユニット（チロシンキナーゼ活性を持つ）と連結し、互いにジスルフィド結合 disulfide bond ジスルフィド結合（disulfide bond） disulfide bond（ジスルフィド結合） している。

機序： ①インスリン結合→受容体が二量体化 dimerization二量体化（dimerization） dimerization（二量体化）。②β-サブユニットのチロシンキナーゼドメイン tyrosine kinase domain チロシンキナーゼドメイン（tyrosine kinase domain） tyrosine kinase domain（チロシンキナーゼドメイン） が互いをリン酸化し活性化。③活性化受容体が下流エフェクターをリン酸化する：

• IRS-1（インスリン受容体基質insulin receptor substrate (IRS) インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)）insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質） 1, insulin receptor substrate 1）→シグナル伝達→転写
• GRB-2→MAPキナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） →分裂促進シグナル
• PI3キナーゼ→PDK1→PKB＋非定型PKC→GLUT4GLUT4（glucose transporter 4）転座、グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）、解糖↑、糖新生↑

GLUT4のPMへの転座

インスリン→インスリン受容体 insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor） insulin receptor（インスリン受容体） →IRS-1→PI3キナーゼという経路を経る。GLUT4トランスポーターは細胞質内小胞に存在し（受動輸送passive transport 受動輸送（passive transport）passive transport（受動輸送） 体）、インスリンにより調節される唯一のトランスポーター——PMと融合してグルコース流入を引き起こす。この性質を持つ細胞＝インスリン依存性 insulin-dependent インスリン依存性（insulin-dependent） insulin-dependent（インスリン依存性） グルコース取り込み細胞。

⭐ 運動時のGLUT4動員はインスリン非依存的 insulin-independent インスリン非依存的（insulin-independent） insulin-independent（インスリン非依存的） 経路で起こる。 骨格筋で運動時にミオシンが大量のATPを切断→AMP↑→AMPキナーゼ活性化——インスリンなしでもこの経路でGLUT4含有小胞がPMと融合し筋肉のグルコース取り込みが起こる。この機序は糖尿病初期の患者に運動が症状改善に寄与しうる根拠となる⁵（ラットrat ラット（rat）rat（ラット） 後肢灌流標本で、AMPKAMPK（AMP-activated protein kinase）活性化薬がインスリンなしでもGLUT4転座とグルコース取り込みを増加させることが確認されている）。

インスリンの作用

インスリンは強力な同化ホルモンanabolic hormone同化ホルモン（anabolic hormone）anabolic hormone（同化ホルモン）——ボディビルダーが筋肥大 muscle hypertrophy 筋肥大（muscle hypertrophy） muscle hypertrophy（筋肥大） 目的で使用することがあるほど。アミノ酸（蛋白質）の細胞内取り込みを促進することがこの同化 anabolic 同化（anabolic） anabolic（同化） 効果に寄与する。

全身効果（すべての組織で発揮される）：

1. アミノ酸取り込み↑→蛋白合成↑
2. K⁺取り込み↑（Na⁺/K⁺-ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）活性化）
3. ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） 活性化→[cAMP]↓
4. 成長促進効果

肝臓への効果

肝臓はインスリン作用の標的臓器かつ主要な分解部位。グルコースはインスリン非依存 insulin-independent インスリン非依存（insulin-independent） insulin-independent（インスリン非依存） 性のGLUT2を介して肝細胞に入る。門脈血portal venous blood 門脈血（portal venous blood）portal venous blood（門脈血） 中の[インスリン]は全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） の3〜4倍高い。

1. グリコーゲン合成glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成） を刺激・グリコーゲン分解glycogenolysis グリコーゲン分解（glycogenolysis）glycogenolysis（グリコーゲン分解） を抑制→血中へグルコースを放出するのでなくグリコーゲンとして貯蔵。
2. 解糖を誘導・糖新生（クエン酸回路citric acid cycle (TCA cycle)クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)）citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路））を抑制。
3. 脂質貯蔵（リポジェネシス↑）を促進・FFAの酸化（リポリシスlipolysis リポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス） ↓）を抑制。

脂肪組織への効果

インスリンはPI3キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） を介してGLUT4をPMへ転座させる。リポジェネシス（トリグリセリド形成）を促進し、グルコースからのFFA合成も増加させる。

骨格筋への効果

グルコースはGLUT4（インスリン依存性insulin-dependentインスリン依存性（insulin-dependent）insulin-dependent（インスリン依存性））を介して筋肉に入る。①解糖・グリコーゲン合成glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成） を刺激。②蛋白合成↑・蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） ↓。

糖尿病

1型糖尿病

自己免疫過程がランゲルハンス島 islet of Langerhans ランゲルハンス島（islet of Langerhans） islet of Langerhans（ランゲルハンス島） β細胞を破壊し、インスリンの不足/欠如を来す。β細胞の60%が失われると外因性高血糖（炭水化物摂取後のみ血糖上昇 hyperglycemia 血糖上昇（hyperglycemia） hyperglycemia（血糖上昇） ＝耐糖能低下 glucose intolerance耐糖能低下（glucose intolerance） glucose intolerance（耐糖能低下））が生じる。より進行すると内因性高血糖（空腹時血糖fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖） も上昇——絶食時のグルコース源は不適切に亢進した糖新生）となる。

1TDMにおける代謝異常：

• β細胞機能障害（インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） ↓）
• 筋肉： グリコーゲン貯蔵↓（PM上のGLUT4欠如によりグルコース吸収不可）。蛋白分解proteolysis 蛋白分解（proteolysis）proteolysis（蛋白分解） →乳酸→肝臓での糖新生（血糖をさらに上昇させる）。
• 脂肪組織： リポリシスlipolysis リポリシス（lipolysis）lipolysis（リポリシス） 停止シグナル（インスリン）を一切受け取れず、グリセロール（→糖新生）とFFA（→ケトン生成）を放出し続け肝臓へ送る（グルコースをさらに上昇）。
• 膵α細胞pancreatic alpha cell 膵α細胞（pancreatic alpha cell）pancreatic alpha cell（膵α細胞） ： インスリン介在性のグルカゴン抑制効果を一切受けられず、グルカゴン分泌が高値のまま（すでに[グルコース]が高いにもかかわらず）。グルコースのα細胞 alpha cell α細胞（alpha cell） alpha cell（α細胞） への流入自体がインスリン依存性 insulin-dependent インスリン依存性（insulin-dependent） insulin-dependent（インスリン依存性） のため、グルカゴン分泌が活性化されグリコーゲン分解 glycogenolysisグリコーゲン分解（glycogenolysis） glycogenolysis（グリコーゲン分解）・糖新生を刺激しさらに高血糖を促進する。

💡 DM治療にソマトスタチンを追加すると肝臓への帰結を軽減できる。 インスリンは依然欠乏しているが、グルカゴンが抑制される（α細胞alpha cell α細胞（alpha cell）alpha cell（α細胞） のみを標的とする）ため。ただしこの用法は腫瘍性病態のみで使用される。

代謝異常の帰結

高血糖： 通常グルコースは腎臓で再吸収されるが、重度の高血糖では腎臓がすべてを再吸収できず尿が「甘く」なる——尿糖 glycosuria 尿糖（glycosuria） glycosuria（尿糖） が出現する。

flowchart TD
  A["腎での濾過グルコース量↑"] --> B["完全に再吸収できず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosuria'>尿糖</span>が出現"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span>→水・電解質（Na+、Cl-）喪失"]
  C --> D["口渇・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polydipsia'>多飲</span>→さらに水分摂取するが排泄も加速→低浸透圧"]
  D --> E["脱水・体液減少→循環障害"]

ケトン血症ketonemia ケトン血症（ketonemia）ketonemia（ケトン血症） （アセト酢酸acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸）, acetoacetate、β-OH酪酸, beta-hydroxybutyrate）： インスリンなしでは、極度の高血糖にもかかわらず体は基本的に飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） モードにある。ケトン体が肝臓で産生され血中に放出される→糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）と代謝性アシドーシスに伴うあらゆる問題（過換気hyperventilation 過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気） ＋嘔吐→水分喪失→糖尿病性昏睡）。

DMの診断

耐糖能検査glucose tolerance test 耐糖能検査（glucose tolerance test）glucose tolerance test（耐糖能検査） ： 絶食後に大量のグルコースを摂取し、30分ごと2時間血糖を測定して反応を見る（旧来法）。

糖化ヘモグロビンglycated hemoglobin, HbA1c 糖化ヘモグロビン（glycated hemoglobin, HbA1c）glycated hemoglobin, HbA1c（糖化ヘモグロビン） ： 長期的な平均血糖レベルの指標。持続的な高血糖存在下でHbがグルコースと結合し「糖化glycation糖化（glycation）glycation（糖化）」される。糖尿病患者は異常に高いHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）値を示す。

連結ペプチドC-peptide 連結ペプチド（C-peptide）C-peptide（連結ペプチド） ： インスリン合成由来のペプチド断片で尿中に検出可能、インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） 量に対応する。

2型糖尿病

生活習慣Lifestyle 生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣） と、膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） のインスリン産生能力の限界を押す食事の有害な影響に関連する。中心性肥満central obesity 中心性肥満（central obesity）central obesity（中心性肥満） （腹部脂肪）と運動不足に強い相関があり、「メタボリックシンドロームmetabolic syndromeメタボリックシンドローム（metabolic syndrome）metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）」（生活習慣Lifestyle 生活習慣（Lifestyle）Lifestyle（生活習慣） 関連の他の3大症候群：動脈硬化・高血圧・冠動脈疾患）を伴うことが多い。2型DM患者は正常血糖維持に通常の2倍のインスリンを必要とすることがあり、インスリンへの反応障害と組織のインスリン抵抗性が存在する。

インスリン受容体基質insulin receptor substrate (IRS) インスリン受容体基質（insulin receptor substrate (IRS)）insulin receptor substrate (IRS)（インスリン受容体基質） のセリンリン酸化： 正常反応ではIRS-1がチロシンキナーゼによりリン酸化される。しかし特定物質（インスリン自体、トリグリセリド、TNFTNF（tumour necrosis factor）α、レジスチンresistinレジスチン（resistin）resistin（レジスチン）、IL6）の存在下ではセリンリン酸化が引き起こされ、シグナル伝達が機能しなくなる＝インスリン抵抗性。

⚠️ NIDDM（非インスリン依存性糖尿病non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)非インスリン依存性糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)）non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)（非インスリン依存性糖尿病））は最も一般的な内分泌疾患：高インスリン血漿濃度にもかかわらず血漿[グルコース]が上昇する——相対的インスリン欠乏 absolute deficiencyインスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏）/インスリン抵抗性。 病因は多因子的（肥満、栄養習慣、遺伝素因genetic predisposition 遺伝素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝素因） など）で不明瞭なことが多いが、高血糖を誘発するホルモン（糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）、GH、T3など）の過剰産生/投与という特異的背景も存在する。疾患進行に伴いインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） は徐々に低下する（β細胞疲弊 exhaustion疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊））。

脂肪組織のエネルギー代謝における役割

①トリグリセリド貯蔵。②調節性 regulated 調節性（regulated） regulated（調節性） ペプチドメディエーター（アディポサイトカインAdipocytokinesアディポサイトカイン（Adipocytokines）Adipocytokines（アディポサイトカイン）, adipocytokine）の産生——アディポサイトカイン Adipocytokines アディポサイトカイン（Adipocytokines） Adipocytokines（アディポサイトカイン） 産生は脂肪細胞 adipocyte 脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞） のトリグリセリド含量（栄養状態Malnutrition or obesity栄養状態（Malnutrition or obesity）Malnutrition or obesity（栄養状態））を反映する。

⚠️ 内臓（腹部）肥満はインスリン抵抗性・NIDDM発症に特に重要な意義を持つ（腹囲abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC) 腹囲（abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)）abdominal circumference (AC) / waist circumference (WC)（腹囲） ：男性<94cm、女性<80cm）。 腹部脂肪組織由来のアディポサイトカイン Adipocytokinesアディポサイトカイン（Adipocytokines） Adipocytokines（アディポサイトカイン）・代謝物は門脈経由で高濃度のまま肝臓に到達し、皮下脂肪subcutaneous fat 皮下脂肪（subcutaneous fat）subcutaneous fat（皮下脂肪） 組織より代謝活性（アディポサイトカインAdipocytokines アディポサイトカイン（Adipocytokines）Adipocytokines（アディポサイトカイン） 産生・ステロイド代謝）が高い。腹部脂肪組織の11β-HSD1が不活性なコルチゾンを活性コルチゾール active cortisol 活性コルチゾール（active cortisol） active cortisol（活性コルチゾール） へ変換し、局所的にインスリン抵抗性を促進する点も特徴的。

2型DMの治療

• 食事： 脂肪組織の脂質含量を減らし、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） 分泌を増加させる（他のインスリン標的組織 target tissue 標的組織（target tissue） target tissue（標的組織） でトリグリセリド↓、インスリン抵抗性↓、レジスチンresistinレジスチン（resistin）resistin（レジスチン）・TNFα・IL6分泌↓）。
• 運動： GLUT4のPMへの転座、筋のグルコース消費↑、血漿[グルコース]↓。
• スルホニル尿素： KATP阻害→インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） ↑。
• GLP類似体/ジペプチジルペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ（peptidase） peptidase（ペプチダーゼ） 阻害薬（GLP分解↓）： GLP受容体活性化→インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） ↑。
• TZD（チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs)チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬）, thiazolidinedione）： PPARPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）γを介しレジスチン resistin レジスチン（resistin） resistin（レジスチン） 分泌を抑制・アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） 分泌を刺激→インスリン抵抗性↓。
• ビグアナイド系biguanideビグアナイド系（biguanide）biguanide（ビグアナイド系）、インスリン製剤Insulinsインスリン製剤（Insulins）Insulins（インスリン製剤）。

まとめ

• β細胞はGLUT2（低親和性low affinity低親和性（low affinity）low affinity（低親和性））とグルコキナーゼ glucokinase グルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ） （高Km）というペアリングにより「本当に高血糖のときだけ」反応し（GLUT2 はげっ歯類の像。成人ヒトβ細胞の主な輸送体は GLUT1 で、閾値を主に決めるのはグルコキナーゼ glucokinaseグルコキナーゼ（glucokinase） glucokinase（グルコキナーゼ））、ATP産生→KATP閉鎖→脱分極→Ca²⁺流入→エキソサイトーシス exocytosis エキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス） という経路でインスリンを分泌する。KATPチャネルはスルホニル尿素（促進）・ジアゾキシドdiazoxide ジアゾキシド（diazoxide）diazoxide（ジアゾキシド） （抑制）という薬理学的介入の共通標的。
• インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） はチロシンキナーゼ型 tyrosine kinase type チロシンキナーゼ型（tyrosine kinase type） tyrosine kinase type（チロシンキナーゼ型） で、IRS-1/PI3キナーゼ経路 kinase pathway キナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） を介しGLUT4のPM転座・グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成）・蛋白合成を促す強力な同化 anabolic 同化（anabolic） anabolic（同化） シグナルとして働く。GLUT4はインスリン依存性 insulin-dependent インスリン依存性（insulin-dependent） insulin-dependent（インスリン依存性） だが、運動時はAMPキナーゼ経由でインスリン非依存的 insulin-independent インスリン非依存的（insulin-independent） insulin-independent（インスリン非依存的） にも動員される。
• 1型DMはβ細胞破壊によるインスリン絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） 欠乏で、筋・脂肪・肝・α細胞alpha cell α細胞（alpha cell）alpha cell（α細胞） すべてがインスリンシグナルを欠くことで高血糖とケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス） へ至る。2型DMはIRSIRS（insulin receptor substrate）セリンリン酸化によるインスリン抵抗性が本態で、内臓肥満visceral obesity 内臓肥満（visceral obesity）visceral obesity（内臓肥満） 由来のアディポサイトカイン Adipocytokines アディポサイトカイン（Adipocytokines） Adipocytokines（アディポサイトカイン） （レジスチンresistinレジスチン（resistin）resistin（レジスチン）・TNFα・IL6↑、アディポネクチンadiponectin アディポネクチン（adiponectin）adiponectin（アディポネクチン） ↓）がその一因となる。