プロインスリン

🧠 全体像：プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）が答えるのは「β細胞が未成熟なまま外へ出している分泌物がどれだけあるか」である。正常ではプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）のほとんどはインスリンとCペプチドへ変換されてから分泌されるため、血中に残るのはごく一部にすぎない。この「残る量・割合」が病的に増える場面は性質の異なる2つに大別できる——① 自律的な過剰分泌そのものが増えるインスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）と、② 変換能力（プロセシング）そのものが落ちる2型糖尿病のβ細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）である。単独の検査として頻用されるものではなく、低血糖の生化学的診断biochemical diagnosis生化学的診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学的診断）基準の一項目、または研究的なβ細胞機能の指標として、常にCペプチド・IRIと併せて読む。

何を測っているか

膵β細胞pancreatic beta cell膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞）では、プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）が分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）内でプロホルモン転換酵素prohormone convertaseプロホルモン転換酵素（prohormone convertase）prohormone convertase（プロホルモン転換酵素）（PC1/3prohormone convertase 1/3PC1/3（prohormone convertase 1/3）prohormone convertase 1/3（PC1/3）・PC2prohormone convertase 2PC2（prohormone convertase 2）prohormone convertase 2（PC2））とカルボキシペプチダーゼEcarboxypeptidase EカルボキシペプチダーゼE（carboxypeptidase E）carboxypeptidase E（カルボキシペプチダーゼE）によって段階的に切断され、インスリンとCペプチドを等モルequimolar等モル（equimolar）equimolar（等モル）で生じる。この基本機序core mechanism基本機序（core mechanism）core mechanism（基本機序）は内科学 E-10：血糖異常dysglycemia血糖異常（dysglycemia）dysglycemia（血糖異常）の原因と診断でも扱われる。

• 正常でもこの変換は完全には終わらず、ごく一部の未変換プロインスリンintact proinsulin未変換プロインスリン（intact proinsulin）intact proinsulin（未変換プロインスリン）とスプリットプロインスリンsplit proinsulinスプリットプロインスリン（split proinsulin）split proinsulin（スプリットプロインスリン）（切断途中の中間産物intermediate中間産物（intermediate）intermediate（中間産物））が、インスリン・Cペプチドと一緒に血中へ分泌される。
• IRIが「今どれだけインスリンが血中にあるか」を、Cペプチドが「内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）がどれだけあるか」を映すのに対し、プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）はその分泌がどれだけ正常なプロセシングを経ているかを映す指標という位置づけになる。
• プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）単独で分泌量や分泌能を評価する検査ではない。IRI・Cペプチドと組み合わせて初めて意味を持つ。

基準値と単位

単位はpmol/L。施設・測定法によって基準範囲reference range基準範囲（reference range）reference range（基準範囲）は異なり、統一されたカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ）はない。

低血糖の生化学的評価では、低血糖時（発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）、または絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験）終了時点）のプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）が5.0 pmol/L以上であることが、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）と判定する基準の一項目になる¹。

高値の意味

低値の意味

プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）の低値そのものに独立した臨床的意味はほとんどない。低血糖精査の文脈では、「5.0 pmol/L未満」は内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の基準を満たさないことを意味し、IRIが高値でもプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）・Cペプチドが低値であれば、内因性分泌endogenous secretion内因性分泌（endogenous secretion）endogenous secretion（内因性分泌）ではなく外因性インスリンexogenous insulin外因性インスリン（exogenous insulin）exogenous insulin（外因性インスリン）の投与を疑う根拠の一つになる。

⚠️ 測定上の注意

• ⚠️ インスリン測定系との交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）。 多くの免疫測定系immunoassay system免疫測定系（immunoassay system）immunoassay system（免疫測定系）では無処理のプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）本体やスプリット(32,33)プロインスリンsplit(32,33) proinsulinスプリット(32,33)プロインスリン（split(32,33) proinsulin）split(32,33) proinsulin（スプリット(32,33)プロインスリン）への交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）は数%未満に抑えられているが、一部の測定系はdes(64,65)プロインスリンdes(64,65) proinsulindes(64,65)プロインスリン（des(64,65) proinsulin）des(64,65) proinsulin（des(64,65)プロインスリン）のような中間切断産物intermediate cleavage product中間切断産物（intermediate cleavage product）intermediate cleavage product（中間切断産物）に40%を超える強い交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）を示す³。プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）が病的に高い状況（インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）・腎不全）では、この交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）によってIRIの値が実態より高く出ている可能性を念頭に置く。
• ⚠️ 腎機能低下で分泌能と無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に蓄積する。 プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）は主に腎で代謝されるため、腎不全があると変換能・分泌能とは無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）に高値へ蓄積する。末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）患者の症例では、基礎値が基準上限upper limit of normal (ULN)基準上限（upper limit of normal (ULN)）upper limit of normal (ULN)（基準上限）の10倍を超え、72時間絶食後も診断閾値5.0 pmol/Lを上回ったまま推移したことが報告されている⁴。腎機能低下例ではクレアチニン・eGFRを併記せずに解釈しない。
• 緊急時検体critical sample緊急時検体（critical sample）critical sample（緊急時検体）としての性格。 低血糖発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）にしか診断的価値を持たない。症状が消退してから採取しても解釈できないため、可能な範囲で治療前に確保するが、採血のために治療を遅らせてはならない。

経時変化とモニタリング

低血糖精査の文脈では単回測定で解釈する検査であり、発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）（または絶食試験fasting test絶食試験（fasting test）fasting test（絶食試験）終了時点）という「その瞬間」の値だけが診断的価値を持つ。β細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）の指標として使う場合は、プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）／インスリン比の上昇度がβ細胞障害cell injury細胞障害（cell injury）cell injury（細胞障害）の進行段階に応じて段階的に大きくなるという報告があるが²、日常診療の定期モニタリング項目としては定着していない。

位置づけ／次に進むべき検査

• 低血糖の生化学的評価では、プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）は低血糖時に採取する緊急時検体critical sample緊急時検体（critical sample）critical sample（緊急時検体）の一項目にすぎず、5.0 pmol/L以上という閾値を単独で読まない¹。IRI・Cペプチド・インスリン自己抗体insulin autoantibodyインスリン自己抗体（insulin autoantibody）insulin autoantibody（インスリン自己抗体）・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）・SU/グリニドスクリーニングsulfonylurea and glinide screeningSU/グリニドスクリーニング（sulfonylurea and glinide screening）sulfonylurea and glinide screening（SU/グリニドスクリーニング）を同時に確保し、内科学 L-25：低血糖が扱う内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の基準を満たすかで判定する。
• 内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）が確認されたら、低血糖（非糖尿病性）の精査として、内科学 E-07：神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）が扱うインスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）などの局在診断へ進む。
• IRI・Cペプチドがそれぞれ「量」を映すのに対し、プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）は「質（プロセシングの完成度）」を映す。三者は代替関係ではなく相補的に読む。

まとめ

• プロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）はインスリンの前駆体で、β細胞の分泌顆粒secretory granules分泌顆粒（secretory granules）secretory granules（分泌顆粒）内でプロホルモン転換酵素prohormone convertaseプロホルモン転換酵素（prohormone convertase）prohormone convertase（プロホルモン転換酵素）によりインスリン・Cペプチドへ等モルequimolar等モル（equimolar）equimolar（等モル）に切断される。正常でもごく一部が未変換のプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）・スプリットプロインスリンsplit proinsulinスプリットプロインスリン（split proinsulin）split proinsulin（スプリットプロインスリン）のまま血中へ出る。
• 低血糖時5.0 pmol/L以上は、内因性高インスリン血症endogenous hyperinsulinemia内因性高インスリン血症（endogenous hyperinsulinemia）endogenous hyperinsulinemia（内因性高インスリン血症）の生化学的診断biochemical diagnosis生化学的診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学的診断）基準の一項目になる。
• インスリノーマinsulinomaインスリノーマ（insulinoma）insulinoma（インスリノーマ）では絶対値に加え総インスリン様物質に占める割合の上昇が、2型糖尿病早期ではプロインスリンproinsulinプロインスリン（proinsulin）proinsulin（プロインスリン）／インスリン比の上昇がβ細胞機能不全beta-cell dysfunctionβ細胞機能不全（beta-cell dysfunction）beta-cell dysfunction（β細胞機能不全）を反映する——同じ「比の上昇」でも意味する機序が異なる。
• 測定上の二大落とし穴は、腎機能低下による分泌能と無関係indifference無関係（indifference）indifference（無関係）な蓄積と、一部の測定系がdes(64,65)プロインスリンdes(64,65) proinsulindes(64,65)プロインスリン（des(64,65) proinsulin）des(64,65) proinsulin（des(64,65)プロインスリン）のような中間切断産物intermediate cleavage product中間切断産物（intermediate cleavage product）intermediate cleavage product（中間切断産物）に強く交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）してIRIを偽高値falsely elevated (value)偽高値（falsely elevated (value)）falsely elevated (value)（偽高値）にすることである。スプリット(32,33)プロインスリンsplit(32,33) proinsulinスプリット(32,33)プロインスリン（split(32,33) proinsulin）split(32,33) proinsulin（スプリット(32,33)プロインスリン）への交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）は逆にほとんどの測定系で数%未満に抑えられている。
• 低血糖発作時ictal発作時（ictal）ictal（発作時）にしか意味を持たない緊急時検体critical sample緊急時検体（critical sample）critical sample（緊急時検体）であり、IRI・Cペプチド・βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）・SU/グリニドスクリーニングsulfonylurea and glinide screeningSU/グリニドスクリーニング（sulfonylurea and glinide screening）sulfonylurea and glinide screening（SU/グリニドスクリーニング）と同時に確保して判定する。