1型・2型糖尿病の生化学

🧠 糖尿病は「インスリンが足りない（1型）か、効かない（2型）か」で、いずれも“飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） と勘違いした代謝”になる、と読む。 インスリン作用が不足すると、高血糖なのに細胞は糖を取り込めず、糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） が亢進する（＝飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） 様代謝）。長期の高血糖は糖化 glycation糖化（glycation） glycation（糖化）・ポリオール経路polyol pathway ポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路） を介して合併症を起こす。

2つの型

• 診断は型によらず同じ血糖・HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）の基準で行う（血糖値の測定と診断基準 diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準））。
• ⚠️ SGLT2阻害薬は、血糖が著しく高くならないまま進む正常血糖ケトアシドーシス euglycemic ketoacidosis 正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic ketoacidosis） euglycemic ketoacidosis（正常血糖ケトアシドーシス） の主な原因にもなる（下記）。

インスリン作用不足の代謝

インスリンが不足/無効だと、拮抗ホルモンcounter-regulatory hormone 拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone）counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン） （グルカゴン）優位の「飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） 様」代謝になる。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin deficiency'>インスリン作用不足</span>（欠乏 or 抵抗性）"]
  A --> B["細胞が糖を取り込めない（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 4'>GLUT4</span>動員↓）"]
  B --> C["高血糖"]
  A --> D["糖新生↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenolysis'>グリコーゲン分解</span>↑"]
  D --> C
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosuria'>尿糖</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span> → 多尿・脱水・口渇"]
  A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>↑ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='free fatty acids'>遊離脂肪酸</span>↑"]
  F --> G["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>↑ → アセチルCoA過剰 → ケトン体↑"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoacidosis'>ケトアシドーシス</span>（特に1型）"]

肝でのケトン体産生

flowchart TD
  subgraph MITO["肝ミトコンドリア"]
    AC["アセチルCoA ×2"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span><br>→ CoA"| AAC["アセトアセチルCoA"]
    AAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>合成酵素（HMGCS2）<br>＋アセチルCoA・H₂O → CoA<br>律速"| HMG["HMG-CoA"]
    HMG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span><br>→ アセチルCoA"| AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>"]
    AA <-->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>デヒドロゲナーゼ<br>NADH ⇄ NAD⁺"| BHB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>"]
  end
  AA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な自発的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decarboxylation'>脱炭酸</span><br>→ CO₂"| ACE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetone'>アセトン</span><br>呼気へ排出"]

• 合成経路の詳細と肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 組織での利用は脂肪酸の酸化とケトン体で扱う。
• 💡 DKAではβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） が主役になる。 β酸化beta-oxidation β酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化） が進んでミトコンドリアのNADH/NAD⁺比 NADH/NAD+ ratio NADH/NAD⁺比（NADH/NAD+ ratio） NADH/NAD+ ratio（NADH/NAD⁺比） が上がると、アセト酢酸acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸） ⇄β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） の平衡がβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 側へ傾き、両者の比は生理的な約1対1から最大10対1まで上がる²。
• ⚠️ 尿ケトンurine ketones 尿ケトン（urine ketones）urine ketones（尿ケトン） 試験紙（ニトロプルシド反応nitroprusside reactionニトロプルシド反応（nitroprusside reaction）nitroprusside reaction（ニトロプルシド反応））はアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） を測り、β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） を測らない。 そのため尿ケトン urine ketones 尿ケトン（urine ketones） urine ketones（尿ケトン） に頼ると発症早期はケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を過小評価し、治療でβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） がアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） へ酸化される回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） には逆に過大評価しうる。診断と治療反応の評価には、血中β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） の直接測定が推奨される³。

⚠️ 糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） は1型に多いが、2型でも起こりうる。 インスリン欠乏absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏） ＋グルカゴン優位で脂肪分解 lipolysis脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） が暴走し、代謝性アシドーシス（ケト酸が蓄積してアニオンギャップ anion gap アニオンギャップ（anion gap） anion gap（アニオンギャップ） が開大する）・脱水・電解質異常を起こす。呼気のアセトン臭 acetone breathアセトン臭（acetone breath） acetone breath（アセトン臭）、クスマウル呼吸Kussmaul respirationクスマウル呼吸（Kussmaul respiration）Kussmaul respiration（クスマウル呼吸）。

糖尿病性ケトアシドーシスの診断基準

2024年の国際合意報告は、次の3要素がすべてそろったときに糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）と診断する³²。

• 2009年版の旧基準は血糖250 mg/dL超を要し、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） も診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） に含めていた。2024年版は血糖の閾値を下げ³、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） を診断・重症度・回復の判定から外した²。
• DKAの約10%は血糖200 mg/dL未満の正常血糖ケトアシドーシスeuglycemic ketoacidosis正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic ketoacidosis）euglycemic ketoacidosis（正常血糖ケトアシドーシス）で、インスリン注射で血糖だけが先に下がった場合、摂取不足、妊娠、アルコール・肝不全やSGLT2阻害薬による糖新生の障害などで起こる。近年はSGLT2阻害薬が正常血糖DKA euglycemic DKA 正常血糖DKA（euglycemic DKA） euglycemic DKA（正常血糖DKA） の大半を占める³。

高血糖による合併症

長期の高血糖は、非酵素的糖化Nonenzymatic glycation 非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation）Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化） とポリオール経路 polyol pathway ポリオール経路（polyol pathway） polyol pathway（ポリオール経路） を介して組織を障害する。

flowchart TD
  GLC["グルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldose reductase'>アルドース還元酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → NADP⁺<br>高血糖で流量が増える"| SOR["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorbitol'>ソルビトール</span><br>膜を通りにくく細胞内にたまる"]
  SOR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorbitol dehydrogenase'>ソルビトール脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| FRU["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>"]

• 💡 アルドース還元酵素aldose reductase アルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素） はグルコースへの親和性が低く、正常血糖ではほとんど働かない。高血糖で流量が増えると、ソルビトールsorbitol ソルビトール（sorbitol）sorbitol（ソルビトール） が浸透圧物質として細胞に水を引き込み、同時にNADPHが消費されて還元型グルタチオン reduced glutathione 還元型グルタチオン（reduced glutathione） reduced glutathione（還元型グルタチオン） の再生が滞る。ソルビトール脱水素酵素sorbitol dehydrogenase ソルビトール脱水素酵素（sorbitol dehydrogenase）sorbitol dehydrogenase（ソルビトール脱水素酵素） の少ない水晶体 lens水晶体（lens） lens（水晶体）・神経・網膜で影響が大きい（経路の詳細はフルクトース代謝fructose metabolism フルクトース代謝（fructose metabolism）fructose metabolism（フルクトース代謝） とポリオール経路 polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway） polyol pathway（ポリオール経路））。

• 細小血管合併症microvascular complications細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症）: 網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）、腎症、神経障害。

• 大血管合併症macrovascular complications大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症）: 動脈硬化（心筋梗塞・脳卒中・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患））。

⭐ 「高血糖なのに細胞は飢えている」パラドックス。 血中は糖であふれているのに、インスリン依存組織（筋・脂肪）は糖を取り込めず、体は飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） と判断して糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） を進める。これが多尿・体重減少・ケトーシスketosis ケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス） の生化学的説明。

まとめ

• 1型はインスリン欠乏 absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏） （自己免疫性β細胞破壊）、2型はインスリン抵抗性＋分泌低下。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） は共通。
• インスリン作用不足insulin deficiency インスリン作用不足（insulin deficiency）insulin deficiency（インスリン作用不足） →糖取り込み↓・糖新生↑・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↑・ケトン体↑（飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） 様代謝）。ケトン体はアセチルCoA→アセトアセチルCoA→HMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）→アセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） で作られ、DKAではβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 側に大きく傾く。
• DKAは「血糖200 mg/dL以上または糖尿病の既往」「β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 3.0 mmol/L以上」「pH 7.3未満または重炭酸 bicarbonate 重炭酸（bicarbonate） bicarbonate（重炭酸） 18 mmol/L未満」の3要素で診断する。1型に多いが2型でも起こり、SGLT2阻害薬などで血糖が高くない正常血糖DKA euglycemic DKA 正常血糖DKA（euglycemic DKA） euglycemic DKA（正常血糖DKA） もある。
• 尿ケトンurine ketones 尿ケトン（urine ketones）urine ketones（尿ケトン） （ニトロプルシド反応nitroprusside reactionニトロプルシド反応（nitroprusside reaction）nitroprusside reaction（ニトロプルシド反応））はβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） を検出しないので、DKAの評価は血中β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） で行う。
• 慢性合併症はAGEs・ポリオール経路polyol pathway ポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路） （グルコース→ソルビトール sorbitol ソルビトール（sorbitol） sorbitol（ソルビトール） →フルクトース fructoseフルクトース（fructose） fructose（フルクトース））を介し、細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） （網膜・腎・神経）と大血管（動脈硬化）を障害。
• HbA1cが長期血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） の指標。