1型・2型糖尿病の生化学

🧠 糖尿病は「インスリンが足りない（1型）か、効かない（2型）か」で、いずれも“飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） と勘違いした代謝”になる、と読む。 インスリン作用が不足すると、高血糖なのに細胞は糖を取り込めず、糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） が亢進する（＝飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） 様代謝）。長期の高血糖は糖化 glycation糖化（glycation） glycation（糖化）・ポリオール経路polyol pathway ポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路） を介して合併症を起こす。

2つの型

• 診断は型によらず同じ血糖・HbA1cの基準で行う（血糖値の測定と診断基準 diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準））。
• ⚠️ SGLT2阻害薬は、血糖が著しく高くならないまま進む正常血糖ケトアシドーシス euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA) 正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)） euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)（正常血糖ケトアシドーシス） の主な原因にもなる（下記）。

インスリン作用不足の代謝

インスリンが不足/無効だと、拮抗ホルモンcounter-regulatory hormone 拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone）counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン） （グルカゴン）優位の「飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） 様」代謝になる。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin deficiency'>インスリン作用不足</span>（欠乏 or 抵抗性）"]
  A --> B["細胞が糖を取り込めない（GLUT4動員↓）"]
  B --> C["高血糖"]
  A --> D["糖新生↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenolysis'>グリコーゲン分解</span>↑"]
  D --> C
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycosuria'>尿糖</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span> → 多尿・脱水・口渇"]
  A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipolysis'>脂肪分解</span>↑ → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='free fatty acids'>遊離脂肪酸</span>↑"]
  F --> G["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>↑ → アセチルCoA過剰 → ケトン体↑"]
  G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketoacidosis'>ケトアシドーシス</span>（特に1型）"]

肝でのケトン体産生

flowchart TD
  subgraph MITO["肝ミトコンドリア"]
    AC["アセチルCoA ×2"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span><br>→ CoA"| AAC["アセトアセチルCoA"]
    AAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HMG-CoA synthase'>HMG-CoA合成酵素</span>（HMGCS2）<br>＋アセチルCoA・H₂O → CoA<br>律速"| HMG["HMG-CoA"]
    HMG -->|"HMG-CoA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span><br>→ アセチルCoA"| AA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>"]
    AA <-->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>デヒドロゲナーゼ<br>NADH ⇄ NAD⁺"| BHB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>"]
  end
  AA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>な自発的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decarboxylation'>脱炭酸</span><br>→ CO₂"| ACE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetone'>アセトン</span><br>呼気へ排出"]

• 合成経路の詳細と肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 組織での利用は脂肪酸の酸化とケトン体で扱う。
• 💡 DKAではβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） が主役になる。 β酸化beta-oxidation β酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化） が進んでミトコンドリアのNADH/NAD⁺比 NADH/NAD+ ratio NADH/NAD⁺比（NADH/NAD+ ratio） NADH/NAD+ ratio（NADH/NAD⁺比） が上がると、アセト酢酸acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸） ⇄β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） の平衡がβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 側へ傾き、両者の比は生理的な約1対1から最大10対1まで上がる²。
• ⚠️ 尿ケトンurine ketones 尿ケトン（urine ketones）urine ketones（尿ケトン） 試験紙（ニトロプルシド反応nitroprusside reactionニトロプルシド反応（nitroprusside reaction）nitroprusside reaction（ニトロプルシド反応））はアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） を測り、β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） を測らない。 そのため尿ケトン urine ketones 尿ケトン（urine ketones） urine ketones（尿ケトン） に頼ると発症早期はケトーシス ketosis ケトーシス（ketosis） ketosis（ケトーシス） を過小評価し、治療でβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） がアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） へ酸化される回復期 recovery phase 回復期（recovery phase） recovery phase（回復期） には逆に過大評価しうる。診断と治療反応の評価には、血中β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） の直接測定が推奨される³。

⚠️ 糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） は1型に多いが、2型でも起こりうる。 インスリン欠乏absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency）absolute deficiency（インスリン欠乏） ＋グルカゴン優位で脂肪分解 lipolysis脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） が暴走し、代謝性アシドーシス（ケト酸が蓄積してアニオンギャップ anion gap アニオンギャップ（anion gap） anion gap（アニオンギャップ） が開大する）・脱水・電解質異常を起こす。呼気のアセトン臭 acetone breathアセトン臭（acetone breath） acetone breath（アセトン臭）、クスマウル呼吸Kussmaul respirationクスマウル呼吸（Kussmaul respiration）Kussmaul respiration（クスマウル呼吸）。

糖尿病性ケトアシドーシスの診断基準

2024年の国際合意報告は、次の3要素がすべてそろったときに糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）と診断する³²。

• 2009年版の旧基準は血糖250 mg/dL超を要し、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） も診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） に含めていた。2024年版は血糖の閾値を下げ³、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） を診断・重症度・回復の判定から外した²。
• DKAの約10%は血糖200 mg/dL未満の正常血糖ケトアシドーシスeuglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)）euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)（正常血糖ケトアシドーシス）で、インスリン注射で血糖だけが先に下がった場合、摂取不足、妊娠、アルコール・肝不全やSGLT2阻害薬による糖新生の障害などで起こる。近年はSGLT2阻害薬が正常血糖DKA euglycemic DKA 正常血糖DKA（euglycemic DKA） euglycemic DKA（正常血糖DKA） の大半を占める³。

高血糖による合併症

長期の高血糖は、非酵素的糖化Nonenzymatic glycation 非酵素的糖化（Nonenzymatic glycation）Nonenzymatic glycation（非酵素的糖化） とポリオール経路 polyol pathway ポリオール経路（polyol pathway） polyol pathway（ポリオール経路） を介して組織を障害する。

flowchart TD
  GLC["グルコース"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldose reductase'>アルドース還元酵素</span><br>NADPH → NADP⁺<br>高血糖で流量が増える"| SOR["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorbitol'>ソルビトール</span><br>膜を通りにくく細胞内にたまる"]
  SOR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sorbitol dehydrogenase'>ソルビトール脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| FRU["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fructose'>フルクトース</span>"]

• 💡 アルドース還元酵素aldose reductase アルドース還元酵素（aldose reductase）aldose reductase（アルドース還元酵素） はグルコースへの親和性が低く、正常血糖ではほとんど働かない。高血糖で流量が増えると、ソルビトールsorbitol ソルビトール（sorbitol）sorbitol（ソルビトール） が浸透圧物質 osmotically active solute 浸透圧物質（osmotically active solute） osmotically active solute（浸透圧物質） として細胞に水を引き込み、同時にNADPHが消費されて還元型グルタチオン reduced glutathione 還元型グルタチオン（reduced glutathione） reduced glutathione（還元型グルタチオン） の再生が滞る。ソルビトール脱水素酵素sorbitol dehydrogenase ソルビトール脱水素酵素（sorbitol dehydrogenase）sorbitol dehydrogenase（ソルビトール脱水素酵素） の少ない水晶体 lens水晶体（lens） lens（水晶体）・神経・網膜で影響が大きい（経路の詳細はフルクトース代謝fructose metabolism フルクトース代謝（fructose metabolism）fructose metabolism（フルクトース代謝） とポリオール経路 polyol pathwayポリオール経路（polyol pathway） polyol pathway（ポリオール経路））。

• 細小血管合併症microvascular complications細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症）: 網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）、腎症、神経障害。

• 大血管合併症macrovascular complications大血管合併症（macrovascular complications）macrovascular complications（大血管合併症）: 動脈硬化（心筋梗塞・脳卒中・末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患））。

⭐ 「高血糖なのに細胞は飢えている」パラドックス。 血中は糖であふれているのに、インスリン依存組織（筋・脂肪）は糖を取り込めず、体は飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） と判断して糖新生・脂肪分解lipolysis脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） を進める。これが多尿・体重減少・ケトーシスketosis ケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス） の生化学的説明。

まとめ

• 1型はインスリン欠乏 absolute deficiency インスリン欠乏（absolute deficiency） absolute deficiency（インスリン欠乏） （自己免疫性β細胞破壊）、2型はインスリン抵抗性＋分泌低下。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） は共通。
• インスリン作用不足insulin deficiency インスリン作用不足（insulin deficiency）insulin deficiency（インスリン作用不足） →糖取り込み↓・糖新生↑・脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） ↑・ケトン体↑（飢餓starvation 飢餓（starvation）starvation（飢餓） 様代謝）。ケトン体はアセチルCoA→アセトアセチルCoA→HMG-CoA→アセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） で作られ、DKAではβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 側に大きく傾く。
• DKAは「血糖200 mg/dL以上または糖尿病の既往」「β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） 3.0 mmol/L以上」「pH 7.3未満または重炭酸 bicarbonate 重炭酸（bicarbonate） bicarbonate（重炭酸） 18 mmol/L未満」の3要素で診断する。1型に多いが2型でも起こり、SGLT2阻害薬などで血糖が高くない正常血糖DKA euglycemic DKA 正常血糖DKA（euglycemic DKA） euglycemic DKA（正常血糖DKA） もある。
• 尿ケトンurine ketones 尿ケトン（urine ketones）urine ketones（尿ケトン） （ニトロプルシド反応nitroprusside reactionニトロプルシド反応（nitroprusside reaction）nitroprusside reaction（ニトロプルシド反応））はβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） を検出しないので、DKAの評価は血中β-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） で行う。
• 慢性合併症はAGEs・ポリオール経路polyol pathway ポリオール経路（polyol pathway）polyol pathway（ポリオール経路） （グルコース→ソルビトール sorbitol ソルビトール（sorbitol） sorbitol（ソルビトール） →フルクトース fructoseフルクトース（fructose） fructose（フルクトース））を介し、細小血管microvascular 細小血管（microvascular）microvascular（細小血管） （網膜・腎・神経）と大血管（動脈硬化）を障害。
• HbA1cが長期血糖管理 glycemic control 血糖管理（glycemic control） glycemic control（血糖管理） の指標。