脂肪酸の酸化；ケトン体

🧠 脂肪酸の酸化は「カルニチンシャトルcarnitine shuttle カルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル） でミトコンドリアへ運び入れ、4段階の繰り返し（β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化））でアセチルCoAを2炭素ずつ切り出す」と読む。 過剰なアセチルCoA（飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・糖尿病）はクエン酸回路 citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)） citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） が処理しきれず、肝でケトン体に変換され末梢へ輸出される。カルニチン欠損carnitine deficiencyカルニチン欠損（carnitine deficiency）carnitine deficiency（カルニチン欠損）・アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenase アシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素） 欠損は低血糖＋ケトン体形成低下 hypoketosis ケトン体形成低下（hypoketosis） hypoketosis（ケトン体形成低下） という特徴的な組み合わせを示す。

脂肪酸の活性化とミトコンドリアへの輸送

脂肪酸は酸化される前に、CoAと結合しアシルCoAacyl-CoAアシルCoA（acyl-CoA）acyl-CoA（アシルCoA）として活性化される。長鎖脂肪酸long-chain fatty acid 長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸） （のアシルCoA acyl-CoAアシルCoA（acyl-CoA） acyl-CoA（アシルCoA））はミトコンドリア内膜 inner mitochondrial membrane ミトコンドリア内膜（inner mitochondrial membrane） inner mitochondrial membrane（ミトコンドリア内膜） を直接通過できないため、カルニチンシャトルcarnitine shuttleカルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル）を使う。

flowchart TD
  subgraph CYT["細胞質側"]
    FA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='long-chain fatty acid'>長鎖脂肪酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>シンテターゼ<br>CoA・ATP → AMP・PPi"| ACOA1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>"]
    ACOA1 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carnitine palmitoyltransferase'>カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ</span> I（CPT I、外膜）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl group'>アシル基</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carnitine'>カルニチン</span>へ転移・CoA を放出<br>律速・マロニルCoAで阻害"| ACAR1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine'>アシルカルニチン</span>"]
  end
  subgraph MIT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial matrix'>ミトコンドリアマトリックス</span>"]
    ACAR2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine'>アシルカルニチン</span>"] -->|"CPT II（内膜の内側）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl group'>アシル基</span>を CoA へ戻す・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carnitine'>カルニチン</span>を放出"| ACOA2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>"]
    ACOA2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>の基質になる"| BOX["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>（下の反応図）"]
  end
  ACAR1 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carnitine-acylcarnitine translocase'>カルニチン-アシルカルニチントランスロカーゼ</span>（内膜）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='free carnitine'>遊離カルニチン</span>と交換輸送"| ACAR2

• CPT I: 律速段階rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階） を担い、マロニルCoAで阻害されるため、脂肪酸合成が亢進した条件では長鎖脂肪酸 long-chain fatty acid 長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid） long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸） のミトコンドリア移行と酸化が抑制される（脂肪酸合成のACC2）。
• 活性化で ATP は AMP＋PPi になり、PPi も加水分解されるため、高エネルギーリン酸結合2つ分を消費する。
• 中鎖・短鎖脂肪酸short-chain fatty acid 短鎖脂肪酸（short-chain fatty acid）short-chain fatty acid（短鎖脂肪酸） はカルニチンシャトル carnitine shuttle カルニチンシャトル（carnitine shuttle） carnitine shuttle（カルニチンシャトル） を経ずにミトコンドリアへ入れる。
• 高親和性カルニチン輸送体high-affinity carnitine transporter 高親和性カルニチン輸送体（high-affinity carnitine transporter）high-affinity carnitine transporter（高親和性カルニチン輸送体） OCTN2は心・腎・骨格筋で高発現し、細胞へのカルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） 取り込みと腎での再吸収を担う。

⚠️ カルニチン欠損carnitine deficiency カルニチン欠損（carnitine deficiency）carnitine deficiency（カルニチン欠損） では筋・心症状が目立つが、低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia 低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖） や肝障害も起こりうる。 OCTN2欠損（原発性カルニチン欠乏 carnitine deficiency カルニチン欠乏（carnitine deficiency） carnitine deficiency（カルニチン欠乏） 症）では尿中カルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） 喪失と細胞内カルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） 低下により、心筋症、骨格筋脱力、低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia 低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖） 発作を来しうる。カルニチンcarnitine カルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン） 補充（L-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン））が有効である¹。

β酸化

ミトコンドリアマトリックスmitochondrial matrix ミトコンドリアマトリックス（mitochondrial matrix）mitochondrial matrix（ミトコンドリアマトリックス） で、アシルCoAacyl-CoA アシルCoA（acyl-CoA）acyl-CoA（アシルCoA） は4段階の反応を繰り返し、カルボキシル端carboxyl terminus カルボキシル端（carboxyl terminus）carboxyl terminus（カルボキシル端） から2炭素（アセチルCoA）ずつ切り出される。

flowchart TD
  ACN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span><br>（炭素数 n）"] -->|"① <span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA dehydrogenase'>アシルCoA脱水素酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='flavin adenine dinucleotide'>FAD</span> → FADH₂<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='chain length'>鎖長</span>別の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoenzyme'>アイソザイム</span>（中鎖用が <span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium-chain acyl-CoA dehydrogenase'>MCAD</span>）"| ENO["trans-Δ²-エノイルCoA"]
  ENO -->|"② <span class='jp-term jp-term-diagram' title='enoyl-CoA hydratase'>エノイルCoAヒドラターゼ</span><br>H₂O を付加"| HAC["L-3-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>"]
  HAC -->|"③ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase'>3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| KAC["3-ケト<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>"]
  KAC -->|"④ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolysis'>チオール分解</span>）<br>CoA-SH"| ACA["アセチルCoA"]
  KAC -->|"④ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolysis'>チオール分解</span>）<br>CoA-SH"| ACN2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span><br>（炭素数 n−2）"]
  ACN2 -->|"次の回転へ（同じ4段階を繰り返す）"| ACN
  ACA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrate synthase'>クエン酸シンターゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>"| CIT["クエン酸（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>へ）<br>肝で過剰ならケトン体合成へ"]

• ①と③の2回の酸化（脱水素）で、1回転あたり FADH₂ と NADH が1つずつ生じる。
• 長鎖では②〜④を内膜結合型 membrane-bound 膜結合型（membrane-bound） membrane-bound（膜結合型） のミトコンドリア三頭酵素がまとめて担う。

💡 「β酸化beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化）」の名前の由来はβ炭素の酸化。 各サイクルでカルボキシル基 carboxyl group カルボキシル基（carboxyl group） carboxyl group（カルボキシル基） から3番目の炭素（β位）が段階的に酸化され、最終的にそこでチオール分解 thiolysis チオール分解（thiolysis） thiolysis（チオール分解） が起こる。パルミチン酸palmitic acid パルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸） （C16）は7回転して8アセチルCoA・7FADH₂・7NADHを生む。

P/O比の値の根拠はP/O比の測定を参照。

脂肪酸酸化の長期調節

PPARα（脂肪酸をリガンドとする核内受容体 nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体））が、脂肪酸輸送体fatty acid transporter脂肪酸輸送体（fatty acid transporter）fatty acid transporter（脂肪酸輸送体）・CPT I・CPT II・アシルCoA脱水素酵素acyl-CoA dehydrogenase アシルCoA脱水素酵素（acyl-CoA dehydrogenase）acyl-CoA dehydrogenase（アシルCoA脱水素酵素） の転写を誘導する。空腹・食間期interprandial period 食間期（interprandial period）interprandial period（食間期） に活性化され、酸化能力を長期的に高める（詳細は脂肪酸の動員とPPARPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor））。

β酸化酵素欠損症

まとめて脂肪酸酸化異常症fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder）fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）と呼ぶ。

⭐ 「低血糖なのにケトン体が少ない」は脂肪酸酸化障害 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化障害（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化障害） のサイン Signサイン（Sign） Sign（サイン）。 通常、低血糖時は脂肪酸酸化 fatty acid oxidation脂肪酸酸化（fatty acid oxidation） fatty acid oxidation（脂肪酸酸化）・ケトン体産生ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis）ketogenesis（ケトン体産生） が代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に亢進するはずだが、酸化経路自体が障害されているとケトン体が上がらない（低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖））。これがβ酸化酵素 beta-oxidation enzyme β酸化酵素（beta-oxidation enzyme） beta-oxidation enzyme（β酸化酵素） 欠損の診断の手がかりになる。

ケトン体の形成

健常・栄養十分な状態ではケトン体産生 ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis） ketogenesis（ケトン体産生） は低いが、飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・未治療糖尿病untreated diabetes未治療糖尿病（untreated diabetes）untreated diabetes（未治療糖尿病）などでアセチルCoAが蓄積すると、肝ミトコンドリアでケトン体産生 ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis） ketogenesis（ケトン体産生） が亢進する。律速段階rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階） は HMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）合成酵素2（HMGCS2）が担う²。

flowchart TD
  subgraph LIV["肝ミトコンドリア（合成）"]
    AC1["アセチルCoA ×2<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='starvation'>飢餓</span>・糖尿病で過剰）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span><br>CoA を放出"| AAC["アセトアセチルCoA"]
    AAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>合成酵素2（HMGCS2）<br>アセチルCoA・H₂O を付加し CoA を放出<br>律速"| HMG["HMG-CoA"]
    HMG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span>"| ACAC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>"]
    HMG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lyase'>リアーゼ</span>"| AC2["アセチルCoA"]
    ACAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>脱水素酵素<br>NADH → NAD⁺"| BHB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>"]
    ACAC -->|"自発的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='decarboxylation'>脱炭酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>）<br>CO₂"| ACE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetone'>アセトン</span><br>（尿・呼気へ）"]
  end

• 糖新生を促す条件（未治療糖尿病untreated diabetes未治療糖尿病（untreated diabetes）untreated diabetes（未治療糖尿病）、著しい食事摂取低下）は、オキサロ酢酸oxaloacetate オキサロ酢酸（oxaloacetate）oxaloacetate（オキサロ酢酸） をクエン酸回路 citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)） citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） から糖新生へ引き抜くことでクエン酸回路 citric acid cycle (TCA cycle) クエン酸回路（citric acid cycle (TCA cycle)） citric acid cycle (TCA cycle)（クエン酸回路） の回転を遅くし、アセチルCoAのアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） への変換を促進する。放出されたCoAはさらなる脂肪酸酸化 fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation） fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） を可能にする。
• β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）は肝で合成され、血中を介して肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 組織へ運ばれ、再びアセチルCoAに変換されてエネルギー産生 energy production エネルギー産生（energy production） energy production（エネルギー産生） に使われる²。臨床で血中ケトンとして測るのは主にβ-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）である。

flowchart TD
  subgraph EXT["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extrahepatic'>肝外</span>組織のミトコンドリア（利用）"]
    BHB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-hydroxybutyrate'>β-ヒドロキシ酪酸</span>脱水素酵素<br>NAD⁺ → NADH"| ACAC["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>"]
    ACAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span>:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinyl-CoA'>スクシニルCoA</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='succinic acid'>コハク酸</span><br>肝には無い"| AAC["アセトアセチルCoA"]
    AAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span><br>CoA"| AC["アセチルCoA ×2"]
    AC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citrate synthase'>クエン酸シンターゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>"| CIT["クエン酸（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='citric acid cycle (TCA cycle)'>クエン酸回路</span>へ）"]
  end

💡 ケトン体は「肝が作って末梢が使う」水溶性の脂肪酸代替燃料 alternative fuel脂肪酸代替燃料（alternative fuel） alternative fuel（脂肪酸代替燃料）。 肝はアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） を活性化する CoA転移酵素（スクシニルCoAsuccinyl-CoAスクシニルCoA（succinyl-CoA）succinyl-CoA（スクシニルCoA）:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ）をもたないため、自ら作ったケトン体を使わずに輸出する。脂肪酸自体は血液脳関門を通りにくいが、ケトン体は水溶性で脳にも利用可能。長期飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） では脳がケトン体をエネルギー源として使うようになる（飢餓性ケトーシスstarvation ketosis飢餓性ケトーシス（starvation ketosis）starvation ketosis（飢餓性ケトーシス））。

⚠️ アセト酢酸acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸） とβ-ヒドロキシ酪酸 beta-hydroxybutyrate β-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate） beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸） は酸である。 インスリンが欠乏すると脂肪分解 lipolysis 脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） とケトン体産生 ketogenesis ケトン体産生（ketogenesis） ketogenesis（ケトン体産生） が止まらず、産生が末梢での利用を上回って代謝性アシドーシスに至る（糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス））。

まとめ

• 長鎖脂肪酸long-chain fatty acid 長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸） はアシルCoA acyl-CoA アシルCoA（acyl-CoA） acyl-CoA（アシルCoA） に活性化され、カルニチンシャトルcarnitine shuttle カルニチンシャトル（carnitine shuttle）carnitine shuttle（カルニチンシャトル） （CPT I・トランスロカーゼtranslocaseトランスロカーゼ（translocase）translocase（トランスロカーゼ）・CPT II）でミトコンドリアへ。CPT IはマロニルCoAで阻害され、合成と酸化が同時に進まないようにする。
• β酸化beta-oxidation β酸化（beta-oxidation）beta-oxidation（β酸化） は脱水素→水和 hydration 水和（hydration） hydration（水和） →脱水素→チオール分解 thiolysis チオール分解（thiolysis） thiolysis（チオール分解） の4段階を繰り返し、2炭素ずつアセチルCoAを生む。パルミチン酸palmitic acid パルミチン酸（palmitic acid）palmitic acid（パルミチン酸） 1分子で正味106 ATP。
• MCAD欠損・CPT II欠損などは低血糖＋ケトン体形成低下 hypoketosis ケトン体形成低下（hypoketosis） hypoketosis（ケトン体形成低下） という特徴的パターンを示す。
• PPARαPPARα（peroxisome proliferator-activated receptor alpha）が脂肪酸輸送・酸化酵素群を長期的に誘導する。
• 過剰なアセチルCoA（飢餓starvation飢餓（starvation）starvation（飢餓）・糖尿病）は肝でHMGCS2を律速としてケトン体（アセト酢酸acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate）acetoacetate（アセト酢酸）・β-ヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrateβ-ヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate）beta-hydroxybutyrate（β-ヒドロキシ酪酸）・アセトンacetoneアセトン（acetone）acetone（アセトン））に変換され、CoA転移酵素をもつ肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） 組織（特に長期飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） 時の脳）で燃料として使われる。