脂肪組織における脂肪酸の動員とその調節；血中輸送

🧠 脂肪動員fat mobilization 脂肪動員（fat mobilization）fat mobilization（脂肪動員） は「インスリンでブレーキ、主にカテコールアミンでアクセル」となるATGL・ホルモン感受性リパーゼhormone-sensitive lipase (HSL) ホルモン感受性リパーゼ（hormone-sensitive lipase (HSL)）hormone-sensitive lipase (HSL)（ホルモン感受性リパーゼ） 協調経路で読む。 空腹時、脂肪組織はTAGを脂肪酸＋グリセロールに分解し血中へ放出する。脂肪酸はアルブミンに結合して運ばれ、グリセロールは肝で糖新生に使われる。放出された脂肪酸の一部はグリセロネオゲネシスglyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis）glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）で再エステル化 re-esterification 再エステル化（re-esterification） re-esterification（再エステル化） される。

脂肪分解のホルモン調節

インスリンと拮抗ホルモン counter-regulatory hormone 拮抗ホルモン（counter-regulatory hormone） counter-regulatory hormone（拮抗ホルモン） （グルカゴン・カテコールアミン）が、脂肪組織のTAG分解を逆方向に調節する。どちらもcAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）濃度を介して働く点が要になる。

flowchart TD
  A["空腹・ストレス（グルカゴン・アドレナリン↑）"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑ → PKA活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hormone-sensitive lipase (HSL)'>ホルモン感受性リパーゼ</span>（HSL）のリン酸化・活性化"]
  B --> D["脂肪滴表面の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perilipin'>ペリリピン</span>のリン酸化"]
  D --> E["HSLが脂肪滴にアクセス可能に<br>ATGLの活性化因子が遊離"]
  C --> F["ATGLとHSLが協調してTAGを分解<br>（下の反応図）"]
  E --> F
  G["摂食後（インスリン↑）"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphodiesterase 3 (PDE3)'>ホスホジエステラーゼ3</span>B活性化 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↓"]
  H --> I["HSL・ATGLの抑制"]
  G --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase'>LPL</span>活性化"]
  J --> K["脂肪組織へのTAG取り込み・貯蔵"]

💡 インスリンがブレーキになる理由はcAMPの分解。 インスリンはホスホジエステラーゼ3 phosphodiesterase 3 (PDE3) ホスホジエステラーゼ3（phosphodiesterase 3 (PDE3)） phosphodiesterase 3 (PDE3)（ホスホジエステラーゼ3） Bを活性化してcAMPを分解し、PKAによるHSL・ペリリピンperilipin ペリリピン（perilipin）perilipin（ペリリピン） のリン酸化を解除する。そのためインスリン作用が不足すると、ホルモンの「アクセル」だけが残って脂肪分解 lipolysis 脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） が止まらなくなる。

脂肪滴のTAGを分解する3段階

脂肪酸は1本ずつ3段階で外れる。初発段階はATGL、2段階目はHSLが主に担う¹。HSLはTAGやコレステロールエステル cholesteryl ester コレステロールエステル（cholesteryl ester） cholesteryl ester（コレステロールエステル） も分解できるが、ジアシルグリセロールdiacylglycerol (DAG) ジアシルグリセロール（diacylglycerol (DAG)）diacylglycerol (DAG)（ジアシルグリセロール） に対する活性が最も高い。

flowchart TD
  TAG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span><br>TAG"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipose triglyceride lipase (ATGL)'>脂肪組織トリグリセリドリパーゼ</span>（ATGL）<br>H₂O<br>初発段階"| DAG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diacylglycerol (DAG)'>ジアシルグリセロール</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='diacylglycerol'>DAG</span>"]
  TAG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adipose triglyceride lipase (ATGL)'>脂肪組織トリグリセリドリパーゼ</span>（ATGL）<br>H₂O<br>初発段階"| FA["脂肪酸<br>（各段階で1分子ずつ遊離）"]
  DAG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hormone-sensitive lipase (HSL)'>ホルモン感受性リパーゼ</span>（HSL）<br>H₂O"| MAG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoacylglycerol'>モノアシルグリセロール</span><br>MAG"]
  DAG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hormone-sensitive lipase (HSL)'>ホルモン感受性リパーゼ</span>（HSL）<br>H₂O"| FA
  MAG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoacylglycerol'>モノアシルグリセロール</span>リパーゼ<br>H₂O"| GLY["グリセロール"]
  MAG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoacylglycerol'>モノアシルグリセロール</span>リパーゼ<br>H₂O"| FA
  FA -->|"アルブミンに結合して血中輸送"| TIS["筋・肝など（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>）"]
  GLY -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycerol kinase'>グリセロールキナーゼ</span>（肝）<br>ATP → ADP<br>脂肪組織には乏しい"| G3P["グリセロール-3-リン酸"]
  G3P -->|"グリセロール-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| DHAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxyacetone phosphate'>ジヒドロキシアセトンリン酸</span><br>DHAP"]
  DHAP -->|"トリオースリン酸として合流"| GNG["肝の糖新生・解糖"]

⭐ インスリン作用の障害（糖尿病）は「脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） が優位」に傾く。 インスリンシグナル障害があると脂肪組織でHSL・ATGLによる脂肪分解 lipolysis 脂肪分解（lipolysis） lipolysis（脂肪分解） が優勢になり、血漿遊離脂肪酸free fatty acid 血漿遊離脂肪酸（free fatty acid）free fatty acid（血漿遊離脂肪酸） が上昇する。肝ではこの脂肪酸がアシルCoA acyl-CoA アシルCoA（acyl-CoA） acyl-CoA（アシルCoA） となりPAPH・DGATを活性化してTAG合成・VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）分泌を促進する（糖尿病性脂質異常diabetic dyslipidemia 糖尿病性脂質異常（diabetic dyslipidemia）diabetic dyslipidemia（糖尿病性脂質異常） の機序）。

循環での脂肪酸輸送

脂肪組織で分解された脂肪酸は水に溶けないため、アルブミンに結合して血中を運ばれる。ヒト血清アルブミン serum albumin 血清アルブミン（serum albumin） serum albumin（血清アルブミン） には長鎖脂肪酸 long-chain fatty acid 長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid） long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸） 結合部位が少なくとも7つある²。グリセロールは水溶性で、そのままほぼ全量が血中に遊離し、肝でリン酸化されて糖新生・解糖の中間体になる（上の反応図）。

グリセロネオゲネシス

空腹時、動員された脂肪酸の相当部分は、脂肪組織内で再エステル化re-esterification再エステル化（re-esterification）re-esterification（再エステル化）されてTAGに戻る。この再エステル化 re-esterification 再エステル化（re-esterification） re-esterification（再エステル化） にはグリセロール-3-リン酸（G3P）が必要だが、脂肪組織はグリセロールキナーゼ glycerol kinase グリセロールキナーゼ（glycerol kinase） glycerol kinase（グリセロールキナーゼ） 活性が乏しく、放出したグリセロールを自分で再利用できない。そこでピルビン酸・乳酸・一部のアミノ酸などの非炭水化物前駆体 non-carbohydrate precursor 非炭水化物前駆体（non-carbohydrate precursor） non-carbohydrate precursor（非炭水化物前駆体） からG3Pを作る経路＝グリセロネオゲネシス glyceroneogenesisグリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis） glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス）を使う。

flowchart TD
  LAC["乳酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactate dehydrogenase, LDH'>乳酸脱水素酵素</span><br>NAD⁺ → NADH"| PYR["ピルビン酸"]
  AA["一部のアミノ酸（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alanine'>アラニン</span>など）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transaminase/aminotransferase'>アミノ基転移酵素</span>"| PYR
  PYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate carboxylase'>ピルビン酸カルボキシラーゼ</span>（ミトコンドリア）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>・ATP・CO₂"| OAA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malate'>リンゴ酸</span>の形で細胞質へ）"]
  OAA -->|"PEPカルボキシキナーゼ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate carboxykinase'>PEPCK</span>-C）<br>GTP → GDP・CO₂<br>律速・空腹で誘導"| PEP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoenolpyruvate (PEP)'>ホスホエノールピルビン酸</span><br>PEP"]
  PEP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>を逆行する可逆段階<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enolase'>エノラーゼ</span>〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triose phosphate isomerase'>トリオースリン酸イソメラーゼ</span>）<br>ATP・NADHを消費"| DHAP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydroxyacetone phosphate'>ジヒドロキシアセトンリン酸</span><br>DHAP"]
  DHAP -->|"グリセロール-3-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD'>リン酸脱水素酵素</span><br>NADH → NAD⁺"| G3P["グリセロール-3-リン酸"]
  FA["動員された脂肪酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>シンテターゼ<br>CoA・ATP → AMP・PPi"| ACOA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acyl-CoA'>アシルCoA</span>"]
  G3P -->|"アシルトランスフェラーゼ群・PAPH・DGAT"| TAG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='re-esterification'>再エステル化</span>）"]
  ACOA -->|"アシルトランスフェラーゼ群・PAPH・DGAT"| TAG

• 律速酵素rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素） はPEPCK-C（肝の糖新生と同じ酵素）で、空腹により活性が上昇する。
• 全身のTAG回転（分解と再エステル化 re-esterification 再エステル化（re-esterification） re-esterification（再エステル化） のサイクル）を微調整 fine tuning 微調整（fine tuning） fine tuning（微調整） する役割をもつ。
• 脂肪組織ではPEPからさらにグルコースへは進まず、DHAPで分岐してG3Pを作る点が肝の糖新生と異なる。

⭐ チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs) チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬） の作用の一つがグリセロネオゲネシス glyceroneogenesis グリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis） glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス） 促進。 2型糖尿病では血中遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） 高値が筋のグルコース利用を妨げインスリン抵抗性を助長する。チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs) チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬） （ピオグリタゾンpioglitazoneピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン）など）は核内受容体 nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体）PPARγを介して脂肪酸代謝 fatty acid metabolism 脂肪酸代謝（fatty acid metabolism） fatty acid metabolism（脂肪酸代謝） 関連遺伝子を調節し、その作用の一つとしてPEPCKPEPCK（phosphoenolpyruvate carboxykinase）-C誘導によるグリセロネオゲネシス glyceroneogenesis グリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis） glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス） を促進して脂肪酸放出を抑える³。

長期調節：PPARによる転写制御

ペルオキシソームperoxisome ペルオキシソーム（peroxisome）peroxisome（ペルオキシソーム） 増殖因子 growth factor 増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子） 活性化受容体（PPARPPAR, peroxisome proliferator-activated receptor）は脂肪酸をリガンドとする核内受容体 nuclear receptor核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体）・転写因子で、脂肪酸代謝fatty acid metabolism 脂肪酸代謝（fatty acid metabolism）fatty acid metabolism（脂肪酸代謝） 酵素の長期的な発現調節を担う。

• 空腹・食間期interprandial period 食間期（interprandial period）interprandial period（食間期） にPPARαが誘導され、脂肪酸酸化fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） 能力を高める。
• 胎児期fetal period 胎児期（fetal period）fetal period（胎児期） の心臓の主要燃料はグルコース・乳酸だが、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） 以降は脂肪酸利用へ移行する（PPARαを介した代謝転換）。
• 持続的な運動でも骨格筋のPPARα発現が上昇し、脂肪酸酸化fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation）fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） 能力を高める。
• PPARαを薬で活性化するのがフィブラート系 fibrates フィブラート系（fibrates） fibrates（フィブラート系） 薬（フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート）・ペマフィブラート fibrateフィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート）など）で、肝の脂肪酸酸化 fatty acid oxidation 脂肪酸酸化（fatty acid oxidation） fatty acid oxidation（脂肪酸酸化） を高めVLDL産生を減らしてトリグリセリドを下げる。PPARγ作動薬のチアゾリジンジオン系薬 thiazolidinediones (TZDs) チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)） thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬） と対にして覚える。

まとめ

• 脂肪分解lipolysis 脂肪分解（lipolysis）lipolysis（脂肪分解） はインスリン（ホスホジエステラーゼ3phosphodiesterase 3 (PDE3) ホスホジエステラーゼ3（phosphodiesterase 3 (PDE3)）phosphodiesterase 3 (PDE3)（ホスホジエステラーゼ3） B→cAMP↓）で抑制され、主にカテコールアミン→cAMP→PKAで促進される。ATGLがTAG分解の初発段階を担い、HSL・ペリリピンperilipin ペリリピン（perilipin）perilipin（ペリリピン） 系と協調する¹。
• TAGはATGL→HSL→モノアシルグリセロール monoacylglycerol モノアシルグリセロール（monoacylglycerol） monoacylglycerol（モノアシルグリセロール） リパーゼの3段階で脂肪酸3分子とグリセロールに分解される。
• 動員された脂肪酸はアルブミン結合 albumin binding アルブミン結合（albumin binding） albumin binding（アルブミン結合） で血中輸送、グリセロールは肝でグリセロールキナーゼ glycerol kinase グリセロールキナーゼ（glycerol kinase） glycerol kinase（グリセロールキナーゼ） によりリン酸化され糖新生の基質になる。
• 動員脂肪酸の相当部分はグリセロネオゲネシス glyceroneogenesis グリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis） glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス） （PEPCK-C依存）を介して脂肪組織内で再エステル化 re-esterification 再エステル化（re-esterification） re-esterification（再エステル化） される。
• チアゾリジンジオン系薬thiazolidinediones (TZDs) チアゾリジンジオン系薬（thiazolidinediones (TZDs)）thiazolidinediones (TZDs)（チアゾリジンジオン系薬） はPPARγ→PEPCK-C誘導でグリセロネオゲネシス glyceroneogenesis グリセロネオゲネシス（glyceroneogenesis） glyceroneogenesis（グリセロネオゲネシス） を促進し、血中遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） を下げる。
• PPARα（肝・筋）とPPARγ（脂肪組織）が、それぞれ酸化と貯蔵に関わる遺伝子群を長期的に調節する。