リポタンパクリパーゼ（LPL）の組織特異的側面；LPL欠損症

🧠 リポタンパクリパーゼlipoprotein lipase (LPL) リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ） は「毛細血管内皮capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮） に係留され、カイロミクロンchylomicronカイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン）・VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）のTAGを分解する門番」で読む。 肝性リパーゼHL, hepatic lipase 肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ） は似た働きだが別のリポタンパクを扱い、膵リパーゼpancreatic lipase 膵リパーゼ（pancreatic lipase）pancreatic lipase（膵リパーゼ） を含む3者は構造的に同族（Ser-His-Asp触媒三残基 catalytic triad触媒三残基（catalytic triad） catalytic triad（触媒三残基））だが補因子が異なる。組織ごとのLPLLPL（lipoprotein lipase）活性は摂食・絶食で逆向きに調節され、脂肪酸を「貯める組織」と「燃やす組織」に振り分ける。LPL欠損は劇的な高トリグリセリド血症 hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） （カイロミクロン血症症候群Chylomicronemia syndromeカイロミクロン血症症候群（Chylomicronemia syndrome）Chylomicronemia syndrome（カイロミクロン血症症候群））を起こすが、動脈硬化リスクは意外にも上昇しないという逆説 paradox 逆説（paradox） paradox（逆説） が理解の核心。

LPLとHLの役割分担

• 3酵素は別遺伝子産物 distinct gene products 別遺伝子産物（distinct gene products） distinct gene products（別遺伝子産物） だが構造相同性 structural homology 構造相同性（structural homology） structural homology（構造相同性） をもつ同族で、活性部位active site 活性部位（active site）active site（活性部位） にSer-His-Asp触媒三残基 catalytic triad触媒三残基（catalytic triad） catalytic triad（触媒三残基）（セリンプロテアーゼserine protease セリンプロテアーゼ（serine protease）serine protease（セリンプロテアーゼ） に特徴的）を共有する。
• 肝では主として肝性リパーゼ HL, hepatic lipase 肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase） HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ） が働く。 HLはIDLの肝取り込み hepatic uptake肝取り込み（hepatic uptake） hepatic uptake（肝取り込み）・LDLLDL（low-density lipoprotein）への変換や、HDL2からHDL3への変換にも関与する（下図）。

リパーゼが触媒する反応

flowchart TD
  TG["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylomicron'>カイロミクロン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>の芯）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポタンパクリパーゼ</span><br>2 H₂O<br>apoC-IIで活性化<br>1位・3位を優先して切る"| MAG["2-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoacylglycerol'>モノアシルグリセロール</span>"]
  TG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポタンパクリパーゼ</span><br>2 H₂O<br>apoC-IIで活性化<br>1位・3位を優先して切る"| FA["脂肪酸 ×2<br>筋・心で酸化、脂肪組織で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='re-esterification'>再エステル化</span>して貯蔵"]

リポタンパク粒子の変換

flowchart TD
  CM["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylomicron'>カイロミクロン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポタンパクリパーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span>を分解"| CMR["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chylomicron remnant'>カイロミクロンレムナント</span><br>apoEを介して肝へ"]
  VLDL["VLDL"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipoprotein lipase (LPL)'>リポタンパクリパーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span>を分解"| IDL["IDL"]
  IDL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HL, hepatic lipase'>肝性リパーゼ</span><br>残りの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span>・リン脂質を分解"| LDL["LDL"]
  HDL2["HDL2"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HL, hepatic lipase'>肝性リパーゼ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='triacylglycerol, TAG'>トリアシルグリセロール</span>・リン脂質を分解"| HDL3["HDL3"]

組織特異的な調節：摂食と絶食

リポタンパクリパーゼlipoprotein lipase (LPL) リポタンパクリパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポタンパクリパーゼ） は組織ごとに活性が逆向きに変わり、血中のトリアシルグリセロール triacylglycerol, TAG トリアシルグリセロール（triacylglycerol, TAG） triacylglycerol, TAG（トリアシルグリセロール） をそのとき必要な組織へ振り分ける²。

💡 食後は「貯める」、空腹時は「燃やす」。 食後に脂肪組織のLPLを上げると、食事由来の脂肪酸は脂肪組織へ入って再エステル化 re-esterification 再エステル化（re-esterification） re-esterification（再エステル化） される。絶食時は脂肪組織のLPLを止めて、限られたトリアシルグリセロール triacylglycerol, TAG トリアシルグリセロール（triacylglycerol, TAG） triacylglycerol, TAG（トリアシルグリセロール） を心筋・骨格筋の燃料に回す。LPL量そのものより、ANGPTLファミリーなど細胞外のタンパク質による翻訳後 post-translational 翻訳後（post-translational） post-translational（翻訳後） の調節が主役である¹²。

症例：カイロミクロン血症症候群

11歳男児、繰り返す重度腹痛の既往（虫垂切除appendectomy 虫垂切除（appendectomy）appendectomy（虫垂切除） でも改善せず）。脂肪の多い食事（豚肉・フライドポテト・牛乳cow's milk牛乳（cow's milk）cow's milk（牛乳）・生クリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） 添えアイスクリーム creamクリーム（cream） cream（クリーム））の4時間後に発症。空腹時採血（前夜から絶食）にもかかわらず血漿が「乳白色milky乳白色（milky）milky（乳白色）」で、遠心centrifugation 遠心（centrifugation）centrifugation（遠心） 後に上層 stratum oriens 上層（stratum oriens） stratum oriens（上層） にクリーム cream クリーム（cream） cream（クリーム） 状の層が浮く。皮膚には発疹性黄色腫eruptive xanthoma 発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫） （殿部gluteal region殿部（gluteal region）gluteal region（殿部）・肘の紅斑を伴う黄白色結節）、肝脾腫を認めた。低脂肪食low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal）low-fat meal（低脂肪食） で軽快。

💡 正常なら空腹時血漿にカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） は存在しない。 前夜の夕食由来のカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） は朝までに正常なら血中からクリアされる。空腹時血漿が乳白色 milky 乳白色（milky） milky（乳白色） ＝カイロミクロン血症 chylomicronemia カイロミクロン血症（chylomicronemia） chylomicronemia（カイロミクロン血症） を強く示唆する所見。臨床検査室ではリポタンパク電気泳動 lipoprotein electrophoresis リポタンパク電気泳動（lipoprotein electrophoresis） lipoprotein electrophoresis（リポタンパク電気泳動） （カイロミクロンchylomicron カイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン） は易動度がほぼゼロで原点に留まる）で確認する。

カイロミクロン血症症候群

空腹時トリグリセリド10 mmol/L（885 mg/dL）以上をカイロミクロン血症 chylomicronemia カイロミクロン血症（chylomicronemia） chylomicronemia（カイロミクロン血症） とよび、次のような臨床像を伴うとカイロミクロン血症症候群 Chylomicronemia syndrome カイロミクロン血症症候群（Chylomicronemia syndrome） Chylomicronemia syndrome（カイロミクロン血症症候群） とよぶ³。家族性の病型の定義では、地域によって10 mmol/L（885 mg/dL）以上または1000 mg/dL（11.2 mmol/L）以上の持続を目安にする⁴。

⭐ 治療の中心は膵炎リスクを抑えること。 原因は続発性（ホルモン異常・癌・自己免疫・薬剤）と原発性に分かれる。家族性カイロミクロン血症症候群familial chylomicronemia syndrome, FCS家族性カイロミクロン血症症候群（familial chylomicronemia syndrome, FCS）familial chylomicronemia syndrome, FCS（家族性カイロミクロン血症症候群）では、LPL、APOC2、APOA5、GPIHBP1、LMF1などLPL経路の両アレル異常が原因となる⁴。

• ⚠️ 成人のカイロミクロン血症 chylomicronemia カイロミクロン血症（chylomicronemia） chylomicronemia（カイロミクロン血症） の大多数は単一遺伝子性 monogenic 単一遺伝子性（monogenic） monogenic（単一遺伝子性） ではない。 遺伝的素因genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition）genetic predisposition（遺伝的素因） に肥満・糖尿病・飲酒・薬剤などが重なる多因子性カイロミクロン血症症候群multifactorial chylomicronemia syndrome, MCS多因子性カイロミクロン血症症候群（multifactorial chylomicronemia syndrome, MCS）multifactorial chylomicronemia syndrome, MCS（多因子性カイロミクロン血症症候群）のほうがはるかに多い³。

家族性LPL欠損

• 稀な常染色体劣性疾患 autosomal recessive disorder常染色体劣性疾患（autosomal recessive disorder） autosomal recessive disorder（常染色体劣性疾患）。カイロミクロンchylomicron カイロミクロン（chylomicron）chylomicron（カイロミクロン） のクリアランス障害により、空腹時にも著明な高TG血症 hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症） を示す。
• ヘテロ接合体heterozygote ヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体） は正常〜軽度上昇のみで症状に乏しい。
• 意外にも動脈硬化リスクは通常目立たない。 増えるのは主に巨大なカイロミクロン chylomicron カイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン） で、動脈壁に入り込みやすいレムナント remnant レムナント（remnant） remnant（レムナント） やLDLが増える一般的な高TG血症 hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia） hypertriglyceridemia（高TG血症） とはリポタンパク粒子の構成が異なるためである。ただしカイロミクロン血症 chylomicronemia カイロミクロン血症（chylomicronemia） chylomicronemia（カイロミクロン血症） 全体でみると、急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） に加えて動脈硬化性心血管疾患 atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)） atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） のリスクをもつ患者もいる³。

ヘパリンによる診断

LPL活性測定には古典的には静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）ヘパリン投与後の血漿を用いるが、現在は遺伝学的検査が診断の中心である。ヘパリンは内皮表面のLPLを血漿中に遊離させる薬理的遊離剤であり、生理的補因子ではない。

• ヘパリン後血漿の脂肪分解活性 lipolytic activity 脂肪分解活性（lipolytic activity） lipolytic activity（脂肪分解活性） は2種の酵素に由来：肝性リパーゼHL, hepatic lipase肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase）HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ）（プロタミンprotamine プロタミン（protamine）protamine（プロタミン） や1M NaClに耐性）とLPL（プロタミンprotamine プロタミン（protamine）protamine（プロタミン） や1M NaClで阻害される、肝外性extrahepatic肝外性（extrahepatic）extrahepatic（肝外性））。通常、ヘパリン後活性の45–90%は肝性リパーゼ HL, hepatic lipase 肝性リパーゼ（HL, hepatic lipase） HL, hepatic lipase（肝性リパーゼ） 由来。
• apoC-II欠損でもLPL活性は低下して見える（酵素自体は正常）。患者血漿に正常血漿（正常apoC-IIを含む）を加えるとLPL活性が正常化することで鑑別できる。

💡 Ser447X多型はむしろ心血管保護的。 Framingham Offspring Studyなどの集団研究で検討されたLPLのSer447X変異体はLPL活性を高め、TG低下・HDLHDL（high-density lipoprotein）-コレステロール上昇・心血管疾患発症率低下と関連する。

家族性LPL欠損の治療

• 治療の中心は、脂肪をエネルギーの15%未満に抑える生涯にわたる厳格な低脂肪食 low-fat meal 低脂肪食（low-fat meal） low-fat meal（低脂肪食） である⁴。
• 従来の脂質低下薬 lipid-lowering drug 脂質低下薬（lipid-lowering drug） lipid-lowering drug（脂質低下薬） は効きにくい（スタチンはLDL受容体経路、フィブラートfibrate フィブラート（fibrate）fibrate（フィブラート） はLPLの働きを前提に効くため）。膵炎予防を目標に専門的な管理を行う。
• 近年は、LPLを阻害するアポC-IIIの肝での合成を抑える核酸医薬 nucleic acid therapeutic 核酸医薬（nucleic acid therapeutic） nucleic acid therapeutic（核酸医薬） が登場した。米国ではアンチセンス核酸 antisense oligonucleotide アンチセンス核酸（antisense oligonucleotide） antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸） のオレザルセンが食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） の補助として承認され⁵、siRNA製剤のプロザシランも承認された⁶。承認状況は国・地域で異なる。

まとめ

• LPL（毛細血管内皮capillary endothelium毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮）、apoC-II依存）はカイロミクロン chylomicronカイロミクロン（chylomicron） chylomicron（カイロミクロン）・VLDLのTAGを、HL（肝類洞hepatic sinusoid肝類洞（hepatic sinusoid）hepatic sinusoid（肝類洞））はIDL・HDL2を、PL（膵、コリパーゼco-lipase コリパーゼ（co-lipase）co-lipase（コリパーゼ） 依存）は食事TAGを分解。3者はSer-His-Asp三残基を共有する同族。
• LPLは摂食後に脂肪組織で上がり筋・心で下がり、絶食時は逆になる。ANGPTL4（絶食で脂肪組織に誘導）とANGPTL8/ANGPTL3（摂食で増強）が主な調節因子。
• カイロミクロン血症chylomicronemia カイロミクロン血症（chylomicronemia）chylomicronemia（カイロミクロン血症） （空腹時TG 885 mg/dL以上）に臨床像を伴うのがカイロミクロン血症症候群 Chylomicronemia syndrome カイロミクロン血症症候群（Chylomicronemia syndrome） Chylomicronemia syndrome（カイロミクロン血症症候群） で、発疹性黄色腫eruptive xanthoma発疹性黄色腫（eruptive xanthoma）eruptive xanthoma（発疹性黄色腫）・脂血性網膜症lipemia retinalis脂血性網膜症（lipemia retinalis）lipemia retinalis（脂血性網膜症）・急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） を伴いうる。成人では多因子性 multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)） multifactorial (polygenic)（多因子性） が大多数。
• 家族性LPL欠損はTG著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） だが、動脈硬化性心血管疾患atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)）atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)（動脈硬化性心血管疾患） は通常目立たない。
• 古典的LPL活性測定にはヘパリン投与後血漿を用いるが、現在は遺伝学的検査が診断の中心。治療は脂肪エネルギー比15%未満の食事で、米国ではアポC-III標的の核酸医薬 nucleic acid therapeutic 核酸医薬（nucleic acid therapeutic） nucleic acid therapeutic（核酸医薬） も承認されている。
• Ser447X多型はLPL活性を高め心血管保護的に働く。