中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症

🧠 全体像：MCADMCAD（medium-chain acyl-CoA dehydrogenase）欠損症は、最も頻度の高い脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症）であり、新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） （NBS）対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） の代表格である¹²。ACADMの欠損により中鎖脂肪酸medium-chain fatty acid 中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid）medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸） のβ酸化 beta-oxidationβ酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化）が止まり、絶食時にエネルギーを作れなくなる。臨床像の核は低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖）で、感染や絶食を契機に急性脳症 acute encephalopathy 急性脳症（acute encephalopathy） acute encephalopathy（急性脳症） 様・Reye様症候群Reye-like syndrome Reye様症候群（Reye-like syndrome）Reye-like syndrome（Reye様症候群） 様の発作を起こし、乳幼児突然死症候群sudden infant death syndrome, SIDS 乳幼児突然死症候群（sudden infant death syndrome, SIDS）sudden infant death syndrome, SIDS（乳幼児突然死症候群） （SIDS）の一因としても知られる²。⭐ 治療の中心は「空腹を避けること」に尽きる——NBSで発見し飢餓 starvation 飢餓（starvation） starvation（飢餓） を防ぐ食事指導を徹底すれば、重大な障害・突然死をほぼ完全に予防できる²。CPT2欠損症carnitine palmitoyltransferase II deficiencyCPT2欠損症（carnitine palmitoyltransferase II deficiency）carnitine palmitoyltransferase II deficiency（CPT2欠損症）・CACT欠損症carnitine-acylcarnitine translocase deficiencyCACT欠損症（carnitine-acylcarnitine translocase deficiency）carnitine-acylcarnitine translocase deficiency（CACT欠損症）など長鎖の異常症とは異なり、⚠️ MCAD欠損症にはMCTオイル MCT oil MCTオイル（MCT oil） MCT oil（MCTオイル） （中鎖脂肪酸medium-chain fatty acid中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid）medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸））の使用が禁忌という際立った対比がある²。

病態生理

長鎖脂肪酸long-chain fatty acid 長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸） は極長鎖アシルCoA脱水素酵素 long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD) 長鎖アシルCoA脱水素酵素（long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD)） long-chain acyl-CoA dehydrogenase (LCAD)（長鎖アシルCoA脱水素酵素） （VLCAD）などによって鎖長 chain length 鎖長（chain length） chain length（鎖長） を2炭素ずつ短縮されながら分解され、炭素数10・8になった中鎖アシルCoA acyl-CoA アシルCoA（acyl-CoA） acyl-CoA（アシルCoA） をMCADがアセチルCoAへ代謝する。MCTミルクmedium-chain triglyceride formula MCTミルク（medium-chain triglyceride formula）medium-chain triglyceride formula（MCTミルク） や母乳に含まれる中鎖脂肪酸 medium-chain fatty acid 中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid） medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸） は、カルニチンcarnitine カルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン） を介さず直接ミトコンドリア内へ入り同じくMCADで代謝される²。

flowchart TD
    A["絶食・感染などの代謝ストレス"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium-chain fatty acid'>中鎖脂肪酸</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='beta-oxidation'>β酸化</span>が進まない<br>（ACADM＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium-chain acyl-CoA dehydrogenase'>MCAD</span>の欠損）"]
    B --> C["アセチルCoA産生が不足"]
    C --> D["肝での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ketogenesis'>ケトン体産生</span>が不足<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoketotic hypoglycemia'>低ケトン性低血糖</span>）"]
    B --> E["中鎖<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine'>アシルカルニチン</span>（C8など）の蓄積"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute encephalopathy'>急性脳症</span>様・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Reye-like syndrome'>Reye様症候群</span>様の発作<br>けいれん・嘔吐・意識障害"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acylcarnitine analysis'>アシルカルニチン分析</span>で診断"]

⭐ MCAD欠損症では、他の脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） と違って乳幼児期に心筋・骨格筋の障害がみられない。 心筋・骨格筋の症状は主に遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） （学童期以降）で出現する²。

疫学

⭐ 脂肪酸代謝異常fatty acid metabolism disorder 脂肪酸代謝異常（fatty acid metabolism disorder）fatty acid metabolism disorder（脂肪酸代謝異常） 症のなかでは欧米・日本のどちらでも最も頻度が高いが、絶対頻度は日本のほうがずっと低い²。この点は、日本での頻度が世界最高水準のCPT2欠損症carnitine palmitoyltransferase II deficiencyCPT2欠損症（carnitine palmitoyltransferase II deficiency）carnitine palmitoyltransferase II deficiency（CPT2欠損症）（約26万出生に1人）と対照的である。

⭐ 原因変異が集団で異なる。 欧米白人の90%を占めるc.985A>G（p.K329E）は日本人ではいまだ報告が無く、日本人ではc.449-452delCTGAという4塩基欠失が最多である²。北ヨーロッパ系集団ではこの変異の保因者頻度 carrier frequency 保因者頻度（carrier frequency） carrier frequency（保因者頻度） が1:40〜1:100に達する¹。

臨床病型

日本のガイドラインは4病型で整理する²。

GeneReviewsも、患者は出生時には正常に見え、歴史的には生後2〜24か月に発症してきたと記す¹。

⚠️ 未治療での初回代謝危機の死亡率は18〜25%に達した。 NBS導入後は、スクリーン陽性・治療を受けた集団での新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） 死亡率は0.6〜2.4%まで低下したが、NBSで検出される前に重症発症する例は今も報告されている¹。

診断

flowchart TD
    A["感染・絶食を契機とする<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoketotic hypoglycemia'>低ケトン性低血糖</span>＋けいれん・意識障害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum acylcarnitine analysis'>血清アシルカルニチン分析</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dried blood spot'>ろ紙血</span>より優先）"]
    B --> C{"C8高値・C8/C10比高値"}
    C -->|"はい"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium-chain acyl-CoA dehydrogenase'>MCAD</span>欠損症を疑う"]
    C -->|"いいえ"| E["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatty acid metabolism disorder'>脂肪酸代謝異常</span>症・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Reye-like syndrome'>Reye様症候群</span>・肝型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen storage diseases'>糖原病</span>などへ"]
    D --> F["ACADMの遺伝学的検査で確定<br>（保険適応）"]
    F --> G["判断に迷えば<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme activity assay'>酵素活性測定</span><br>（リンパ球・線維芽細胞、C8-CoA基質）"]

• 低血糖の性状：強い低血糖時にインスリン低値にもかかわらず尿ケトン urine ketones 尿ケトン（urine ketones） urine ketones（尿ケトン） 体定性が±〜1+程度・血中ケトン体1,000 µmol/L程度であれば低ケトン性低血糖 hypoketotic hypoglycemia 低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia） hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖） と考える。βヒドロキシ酪酸beta-hydroxybutyrate (ketone body)βヒドロキシ酪酸（beta-hydroxybutyrate (ketone body)）beta-hydroxybutyrate (ketone body)（βヒドロキシ酪酸）と遊離脂肪酸 free fatty acids 遊離脂肪酸（free fatty acids） free fatty acids（遊離脂肪酸） を同時に測り、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）/総ケトン体total ketone bodies 総ケトン体（total ketone bodies）total ketone bodies（総ケトン体） モル比 molar ratio モル比（molar ratio） molar ratio（モル比） ＞2.5、遊離脂肪酸free fatty acids遊離脂肪酸（free fatty acids）free fatty acids（遊離脂肪酸）/3-ヒドロキシ酪酸3-hydroxybutyrate 3-ヒドロキシ酪酸（3-hydroxybutyrate）3-hydroxybutyrate（3-ヒドロキシ酪酸） モル比 molar ratio モル比（molar ratio） molar ratio（モル比） ＞3.0であれば脂肪酸β酸化 fatty acid beta-oxidation 脂肪酸β酸化（fatty acid beta-oxidation） fatty acid beta-oxidation（脂肪酸β酸化） 異常を疑う²。
• アシルカルニチン分析acylcarnitine analysisアシルカルニチン分析（acylcarnitine analysis）acylcarnitine analysis（アシルカルニチン分析）：C8（オクタノイルカルニチン carnitineカルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン））の著しい蓄積が特徴で、C6・C10・C10:1の軽度上昇、C8/C2比・C8/C10比の上昇を伴う¹。NBSでのC8の99パーセンタイル percentile パーセンタイル（percentile） percentile（パーセンタイル） 値は2.46 nmol/mLである¹。
• ⚠️ ろ紙血dried blood spot ろ紙血（dried blood spot）dried blood spot（ろ紙血） だけでは否定できない。 罹患者でもろ紙血 dried blood spot ろ紙血（dried blood spot） dried blood spot（ろ紙血） ではアシルカルニチンプロファイル acylcarnitine profile アシルカルニチンプロファイル（acylcarnitine profile） acylcarnitine profile（アシルカルニチンプロファイル） が正常化することがあり、生化学診断biochemical diagnosis 生化学診断（biochemical diagnosis）biochemical diagnosis（生化学診断） には血清アシルカルニチン分析serum acylcarnitine analysis血清アシルカルニチン分析（serum acylcarnitine analysis）serum acylcarnitine analysis（血清アシルカルニチン分析）が推奨される²。
• 高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症）：急性発作時に上昇しうるが、多くは輸液のみで改善する²。
• CK：主に遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） で骨格筋症状に伴い上昇する²。
• 確定診断：ACADMの配列解析 sequence analysis 配列解析（sequence analysis） sequence analysis（配列解析） （感度98%）が第一選択で、酵素学的検査（C8-CoAを基質とし、活性2%以下は低血糖発症の高リスクとされる）は判断に迷うときに追加する¹²。

⚠️ CACT欠損症carnitine-acylcarnitine translocase deficiencyCACT欠損症（carnitine-acylcarnitine translocase deficiency）carnitine-acylcarnitine translocase deficiency（CACT欠損症）・複合アシルCoA脱水素酵素欠損症multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency複合アシルCoA脱水素酵素欠損症（multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency）multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency（複合アシルCoA脱水素酵素欠損症）（グルタル酸血症II型glutaric acidemia type IIグルタル酸血症II型（glutaric acidemia type II）glutaric acidemia type II（グルタル酸血症II型））とは臨床像が重なる。 いずれも急性脳症 acute encephalopathy 急性脳症（acute encephalopathy） acute encephalopathy（急性脳症） 様・低ケトン性低血糖hypoketotic hypoglycemia 低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia）hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖） を呈しうるため、アシルカルニチンプロファイルacylcarnitine profileアシルカルニチンプロファイル（acylcarnitine profile）acylcarnitine profile（アシルカルニチンプロファイル）の鎖長 chain length 鎖長（chain length） chain length（鎖長） パターンと遺伝学的検査で鑑別する。他にライ症候群Reye syndromeライ症候群（Reye syndrome）Reye syndrome（ライ症候群）・ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）・肝型糖原病 glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases） glycogen storage diseases（糖原病）・OTC欠損症・劇症肝炎fulminant hepatitis 劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎） も鑑別に挙がる²。

治療

急性期

⚠️ 他の脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） と違い、長鎖脂肪酸long-chain fatty acid 長鎖脂肪酸（long-chain fatty acid）long-chain fatty acid（長鎖脂肪酸） の制限は不要である。 重要なのは十分量のグルコース補充で、その後安定的にエネルギーを摂れることを確認する²。

⚠️⚠️ MCAD欠損症に対してMCTミルク medium-chain triglyceride formula MCTミルク（medium-chain triglyceride formula） medium-chain triglyceride formula（MCTミルク） の使用は禁忌である。 他の脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） （CPT2欠損症carnitine palmitoyltransferase II deficiencyCPT2欠損症（carnitine palmitoyltransferase II deficiency）carnitine palmitoyltransferase II deficiency（CPT2欠損症）など）ではMCTオイル MCT oil MCTオイル（MCT oil） MCT oil（MCTオイル） が治療の柱になるのと正反対である——中鎖脂肪酸 medium-chain fatty acid 中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid） medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸） を分解する酵素そのものが欠けているため、MCTを与えても代謝できない²。

慢性期——「絶食させない」ことがすべて

⭐ 食事間隔の指導だけで、重度の中枢神経障害や突然死の多くを防げる。 脂質制限fat restriction 脂質制限（fat restriction）fat restriction（脂質制限） や特殊ミルク medical formula 特殊ミルク（medical formula） medical formula（特殊ミルク） は不要である²。

⚠️ 絶食を避けるべき間隔は、資料によって具体的な数字が違う。

• 頻回授乳（2〜3時間ごと）、総エネルギーの30%以下の脂肪を含む通常の健康的な食事、就寝前の非加熱コーンスターチuncooked cornstarch非加熱コーンスターチ（uncooked cornstarch）uncooked cornstarch（非加熱コーンスターチ）（日本のガイドラインでは1〜2 g/kg/回、海外では積極的推奨はされておらず離乳 weaning 離乳（weaning） weaning（離乳） 後のセーフティネットと位置づける）¹²。
• 💡 母乳は積極的には否定されない。 完全母乳栄養児exclusively breastfed infant 完全母乳栄養児（exclusively breastfed infant）exclusively breastfed infant（完全母乳栄養児） で予後が悪いという米国の報告があるが、それは重症型とされるc.985A>Gホモ接合体homozygote ホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体） によるもので、この変異は日本人では報告が無い²。
• ⚠️ ピボキシル基pivoxil group ピボキシル基（pivoxil group）pivoxil group（ピボキシル基） を持つ抗菌薬（血中カルニチン carnitine カルニチン（carnitine） carnitine（カルニチン） を低下させうる）は原則使用しない（推奨度B）²。

L-カルニチンの位置づけ

⚠️ 一律の投与は推奨されない。 L-カルニチンL-carnitineL-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン）の初期用量は25〜50 mg/kg/日が一般的だが有効性には議論があり¹、日本のガイドラインもMCAD欠損症への一律投与は不要としつつ、血中遊離カルニチン free carnitine 遊離カルニチン（free carnitine） free carnitine（遊離カルニチン） が20 µmol/L以下にならないよう管理することを推奨する。投与例と非投与例で急性発作の頻度に差が無かったとする報告もある²。

予後・成人期の課題

⭐ NBSと食事指導の徹底で、突然死を含む重大な障害はほぼ完全に予防できる——日本国内の検討でも、諸外国の10年以上に及ぶスクリーニングでも示されている²。ただし急性発作の予防にもかかわらず、一部で発達遅滞・知的障害・注意障害impaired attention注意障害（impaired attention）impaired attention（注意障害）・行動障害behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害） がみられる²。

⚠️ 成人期は「遅発型late onset遅発型（late onset）late onset（遅発型）」として見え方が変わる。 飲酒を契機とした発症が圧倒的に多く、低血糖を伴わない脳症・筋症状（大部分はc.985A>Gホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体））が多く報告される。妊娠中は絶食時間を短くし出産時もブドウ糖輸液 glucose infusion ブドウ糖輸液（glucose infusion） glucose infusion（ブドウ糖輸液） を行う。外科手術は絶食期間の糖輸液と周術期の血糖モニタリング blood glucose monitoring 血糖モニタリング（blood glucose monitoring） blood glucose monitoring（血糖モニタリング） で安全に施行できている報告が多い²。

💡 日本では指定難病 designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease） designated intractable disease（指定難病） の対象になっていない。 成人における公費助成は無く、症状に応じて適宜検査・治療を行う²。

常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） で、同胞の再発率は罹患25%・保因者50%・非保因者25%である¹。

まとめ

• MCAD欠損症は最も頻度の高い脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） で、ACADMの欠損により中鎖脂肪酸 medium-chain fatty acid 中鎖脂肪酸（medium-chain fatty acid） medium-chain fatty acid（中鎖脂肪酸） のβ酸化 beta-oxidation β酸化（beta-oxidation） beta-oxidation（β酸化） が止まり低ケトン性低血糖 hypoketotic hypoglycemia 低ケトン性低血糖（hypoketotic hypoglycemia） hypoketotic hypoglycemia（低ケトン性低血糖） を来す。NBS対象疾患 target disease対象疾患（target disease） target disease（対象疾患）。
• 頻度は欧米白人で約1万人に1人、日本では約12万9千人に1人と低め。原因変異は集団で異なり、欧米に多いc.985A>Gは日本では未報告、日本はc.449-452delCTGAが最多。
• 臨床病型は発症前型 presymptomatic form発症前型（presymptomatic form） presymptomatic form（発症前型）・新生児期発症型neonatal-onset form 新生児期発症型（neonatal-onset form）neonatal-onset form（新生児期発症型） （まれ・致死率高）・乳幼児発症型（最多、3〜4歳以下、急性脳症acute encephalopathy 急性脳症（acute encephalopathy）acute encephalopathy（急性脳症） 様／Reye様症候群Reye-like syndrome Reye様症候群（Reye-like syndrome）Reye-like syndrome（Reye様症候群） 様、SIDSと関連）・遅発型late onset 遅発型（late onset）late onset（遅発型） （学童期以降、成人は飲酒契機が多い）。
• 診断は血清アシルカルニチン分析 serum acylcarnitine analysis 血清アシルカルニチン分析（serum acylcarnitine analysis） serum acylcarnitine analysis（血清アシルカルニチン分析） （C8高値、C8/C2・C8/C10比上昇）→ACADM遺伝学的検査（感度98%）。ろ紙血dried blood spot ろ紙血（dried blood spot）dried blood spot（ろ紙血） だけでは除外できない。
• ⚠️ MCTミルクmedium-chain triglyceride formulaMCTミルク（medium-chain triglyceride formula）medium-chain triglyceride formula（MCTミルク）・MCTオイルMCT oil MCTオイル（MCT oil）MCT oil（MCTオイル） は禁忌（他の脂肪酸酸化異常症 fatty acid oxidation disorder 脂肪酸酸化異常症（fatty acid oxidation disorder） fatty acid oxidation disorder（脂肪酸酸化異常症） と正反対）。急性期はブドウ糖輸液 glucose infusion ブドウ糖輸液（glucose infusion） glucose infusion（ブドウ糖輸液） （100 mg/dL目安、GIR 5〜10 mg/kg/min）と体温管理（38℃以下、NSAIDs回避）が中心。
• 慢性期の治療は絶食させないことに尽きる。絶食回避の具体的間隔は資料により異なる（GeneReviewsは年齢別に4〜12時間、日本は他の脂肪酸代謝異常 fatty acid metabolism disorder 脂肪酸代謝異常（fatty acid metabolism disorder） fatty acid metabolism disorder（脂肪酸代謝異常） 症共通の目安表）。L-カルニチンL-carnitine L-カルニチン（L-carnitine）L-carnitine（L-カルニチン） の一律投与は不要。
• NBSと食事指導の徹底で突然死・重大障害はほぼ完全に予防できるが、一部に発達遅滞・行動障害behavioral disturbance 行動障害（behavioral disturbance）behavioral disturbance（行動障害） が残る。日本では指定難病 designated intractable disease 指定難病（designated intractable disease） designated intractable disease（指定難病） の対象外で成人期の公費助成は無い。