膜性腎症

🧠 全体像：膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）は「糸球体基底膜GBM糸球体基底膜（GBM）GBM（糸球体基底膜）とポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）の間、上皮下への免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着）」という単一の場所的特徴を持つ疾患で、免疫蛍光immunofluorescence, IF免疫蛍光（immunofluorescence, IF）immunofluorescence, IF（免疫蛍光）での顆粒状granular顆粒状（granular）granular（顆粒状）IgG沈着と電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）での「スパイク・アンド・ドームspike-and-dome appearanceスパイク・アンド・ドーム（spike-and-dome appearance）spike-and-dome appearance（スパイク・アンド・ドーム）」形成はこの一点から演繹できる。2009年の抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）の同定以降、本症は「原因不明の免疫複合体性腎炎」から「標的抗原ごとに層別化される自己免疫疾患」へと組み替えられた。臨床の核心は、①抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）によって生検なしに診断できる場合があること、②標的抗原の同定自体が二次性原因（悪性腫瘍＝THSD7A・NELL-1、ループス＝EXT1/EXT2・NCAM1、小児＝セマフォリン3Bsemaphorin 3Bセマフォリン3B（semaphorin 3B）semaphorin 3B（セマフォリン3B））を絞り込む手がかりになること、③自然寛解が起こり得る疾患であるため「一律に様子を見る」旧来のアプローチから、KDIGO 2021のリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）に基づく個別化治療personalized treatment個別化治療（personalized treatment）personalized treatment（個別化治療）へ移ったことである。

標的抗原による分類（一次性）

一次性膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）は単一疾患ではなく、標的とされるポドサイトpodocyteポドサイト（podocyte）podocyte（ポドサイト）抗原によって複数の血清学的サブタイプSubtypeサブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ）に分かれる。

⭐ PLA2R抗体陽性という所見だけで「特発性（一次性）」と決めつけてはならない。PLA2R抗体はまれに悪性腫瘍関連例でも検出されるため、抗体陽性であっても年齢相応の悪性腫瘍スクリーニングは省略しない。

一次性・二次性の鑑別と二次性スクリーニング

二次性膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）では、ループス腎炎lupus nephritis, LNループス腎炎（lupus nephritis, LN）lupus nephritis, LN（ループス腎炎）クラスV（膜性型）で検出されるEXT1/EXT2（純粋なループス膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）のおよそ3割）・NCAM1（数%程度）という標的抗原が近年同定され、二次性の機序にも標的抗原の枠組みが広がっている。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nephrotic syndrome'>ネフローゼ症候群</span>+膜性パターンの腎生検所見"] --> B["血清<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-PLA2R antibody'>抗PLA2R抗体</span>・抗THSD7A抗体を測定"]
    B --> C{"抗体陽性かつ非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='typical finding'>典型所見</span>なし"}
    C -->|"はい"| D["一次性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membranous nephropathy'>膜性腎症</span>として管理"]
    C -->|"いいえ・非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='typical finding'>典型所見</span>あり"| E["二次性スクリーニングを追加"]
    E --> F["HBV・HCV・梅毒などの感染症血清学"]
    E --> G["ANA・抗dsDNA抗体・補体（ループスV型）"]
    E --> H["年齢相応の悪性腫瘍スクリーニング"]
    E --> I["薬剤歴の確認（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-penicillamine'>ペニシラミン</span>・NSAIDs・金製剤など）"]
    F --> J["原因が同定されれば原疾患を治療"]
    G --> J
    H --> J
    I --> J
    D --> K["KDIGO<span class='jp-term jp-term-diagram' title='risk stratification'>リスク層別化</span>に基づく治療へ"]

💡 二次性を疑う非典型所見typical finding典型所見（typical finding）typical finding（典型所見）とは、IF/EMでのメサンギウムmesangiumメサンギウム（mesangium）mesangium（メサンギウム）・内皮下沈着subendothelial deposit内皮下沈着（subendothelial deposit）subendothelial deposit（内皮下沈着）の混在、C1q陽性、IgG1・IgG3優位（一次性はIgG4優位）、若年発症、補体低下などである。これらがそろえば、抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）が陰性でなくても二次性検索を進める。

⚠️ 悪性腫瘍随伴性膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）は、高齢発症・喫煙歴・THSD7AまたはNELL-1陽性例、あるいはPLA2R陰性例で特に疑う。原発巣primary tumor原発巣（primary tumor）primary tumor（原発巣）の治療が奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）すると腎症も寛解し得るため、悪性腫瘍の検索は免疫抑制の開始前に済ませておく。

病理

Ehrenreich–Churg病期

銀染色silver staining銀染色（silver staining）silver staining（銀染色）（メセナミン銀）でGBMの棘状突起spike棘状突起（spike）spike（棘状突起）（スパイクspikeスパイク（spike）spike（スパイク））を確認し、電顕electron microscopy, EM電顕（electron microscopy, EM）electron microscopy, EM（電顕）でのGBM肥厚パターンをI〜IV期に分ける。

• 免疫蛍光immunofluorescence, IF免疫蛍光（immunofluorescence, IF）immunofluorescence, IF（免疫蛍光）：GBMに沿う顆粒状granular顆粒状（granular）granular（顆粒状）IgG＋C3。
• IgGサブクラス：一次性はIgG4優位でC1qは通常陰性。二次性（ループスなど）はIgG1・IgG3優位でC1q陽性となりやすく、サブクラス分析が一次性・二次性の鑑別材料になる。

💡 IgG4はC1qを結合・活性化できないサブクラスであるため、一次性膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）では補体第二経路alternative complement pathway補体第二経路（alternative complement pathway）alternative complement pathway（補体第二経路）・レクチン経路lectin pathwayレクチン経路（lectin pathway）lectin pathway（レクチン経路）が中心となり、古典経路classical pathway古典経路（classical pathway）classical pathway（古典経路）の指標であるC1qは陰性にとどまる。C1q陽性は二次性を強く示唆する所見として使える。

診断：抗PLA2R抗体による非生検診断

• 典型的なネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）＋高値の血清抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）があり、前述の非典型所見typical finding典型所見（typical finding）typical finding（典型所見）がなければ、腎生検を省略して診断できる。
• 抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）はELISAや間接蛍光抗体法indirect immunofluorescence assay (IFA)間接蛍光抗体法（indirect immunofluorescence assay (IFA)）indirect immunofluorescence assay (IFA)（間接蛍光抗体法）で定量し、治療開始後3か月の時点で再評価するのがKDIGO 2021の基本方針である。
• 抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）による活動性モニタリング：免疫学的寛解immunological remission免疫学的寛解（immunological remission）immunological remission（免疫学的寛解）（抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）の陰性化・低下）は臨床的寛解clinical remission臨床的寛解（clinical remission）clinical remission（臨床的寛解）（蛋白尿の改善）に数か月先行する。抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）が治療後も高値・上昇のまま推移する場合は、追加治療（同一薬剤の追加投与や併用）を検討する根拠になる。
• 腎機能低下が急速、非典型所見typical finding典型所見（typical finding）typical finding（典型所見）がある、抗体陰性などの場合は腎生検で確定診断とする。

⭐ 「抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）の低下・陰性化がまず起こり、蛋白尿の改善はそれに遅れて追いつく」という時間差を理解していないと、抗体は下がっているのに蛋白尿がまだ残っている段階で治療を「無効」と誤判定し、不要な薬剤変更をしてしまう。

KDIGO 2021のリスク層別化と治療

KDIGOは一次性膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）の治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を、蛋白尿・eGFRの推移・血清アルブミンserum albumin血清アルブミン（serum albumin）serum albumin（血清アルブミン）・抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）価から低リスク／中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）／高リスク／超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）に層別化して決める方式へ切り替えた。

• リツキシマブ：B細胞を除去して抗体産生を断つ治療で、KDIGO 2021では中〜高リスクの第一選択の一つに位置づけられる。
• 改変PonticelliレジメンPonticelli regimenPonticelliレジメン（Ponticelli regimen）Ponticelli regimen（Ponticelliレジメン）：メチルプレドニゾロンmethylprednisoloneメチルプレドニゾロン（methylprednisolone）methylprednisolone（メチルプレドニゾロン）パルスに続く経口プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）と、シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を隔月で交互alternating交互（alternating）alternating（交互）に6か月間投与する。
• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）（タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス）など）：単独投与は、腎機能が正常で中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）までの例に限って正当化justification (radiological protection principle)正当化（justification (radiological protection principle)）justification (radiological protection principle)（正当化）される。中止後の再発が多いため、長期継続やリツキシマブとの併用が検討される。
• ステロイド単独療法は無効であり、単剤で用いない。

⚠️ カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）の単独投与は、腎機能正常かつ中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）までの患者に限られる適応であり、高リスク・超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）の単独治療として用いてはならない。

自然経過：「3分の1則」の現在

古典的な「3分の1則」（自然寛解1/3、蛋白尿持続のまま腎機能温存preservation of renal function腎機能温存（preservation of renal function）preservation of renal function（腎機能温存）1/3、進行し末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）へ1/3）は今も大枠の目安として引用されるが、リスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）に基づく現代の管理下では一様ではない。

• 低リスク群では支持療法のみで自然寛解率がおよそ7割程度まで高まり、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）・末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）への進行はごくわずかにとどまる。
• 中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）群は寛解率自体は3割程度にとどまり、血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）倍化や末期腎不全end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全）への進行が無視neglect無視（neglect）neglect（無視）できない割合で起こる。

💡 この差は、古典的な「3分の1則」がもともと未治療・無選別のコホートの平均像であり、実際にはリスクの低い患者と高い患者を一緒くたにした数字だったことを意味する。KDIGO 2021が固定期間の「様子見」からリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）へ舵を切ったのは、治療前にこの不均一性heterogeneity不均一性（heterogeneity）heterogeneity（不均一性）を見分けるためである。

血栓症リスク

膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）は、同程度の蛋白尿・低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症）を伴う他のネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の病型と比べても腎静脈血栓症renal vein thrombosis腎静脈血栓症（renal vein thrombosis）renal vein thrombosis（腎静脈血栓症）のリスクが最も高い病型である。一般的な血栓予防thrombosis prophylaxis血栓予防（thrombosis prophylaxis）thrombosis prophylaxis（血栓予防）・抗凝固の考え方はネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）を参照。

まとめ

• 膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）はGBM上皮下への免疫複合体沈着immune complex deposition免疫複合体沈着（immune complex deposition）immune complex deposition（免疫複合体沈着）による疾患で、一次性が約75〜80%を占め、そのうち約70〜80%が抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）陽性である。
• THSD7A・NELL-1は悪性腫瘍関連例、セマフォリン3Bsemaphorin 3Bセマフォリン3B（semaphorin 3B）semaphorin 3B（セマフォリン3B）は乳幼児期の小児例、EXT1/EXT2・NCAM1はループス膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）で検出される標的抗原であり、抗原の同定自体が二次性検索の手がかりになる。
• 病理はEhrenreich–Churg病期（I〜IV期）で評価し、IgGサブクラス（一次性はIgG4優位・C1q陰性）が一次性・二次性の鑑別に役立つ。
• 典型的なネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）＋高値抗PLA2R抗体anti-PLA2R antibody抗PLA2R抗体（anti-PLA2R antibody）anti-PLA2R antibody（抗PLA2R抗体）があれば生検なしに診断できる場合があり、抗体価antibody titer抗体価（antibody titer）antibody titer（抗体価）は治療反応・寛解のモニタリングに用いる（免疫学的寛解immunological remission免疫学的寛解（immunological remission）immunological remission（免疫学的寛解）が臨床的寛解clinical remission臨床的寛解（clinical remission）clinical remission（臨床的寛解）に先行する）。
• KDIGO 2021は低〜超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）の層別化に基づき、リツキシマブ、modified PonticelliレジメンPonticelli regimenPonticelliレジメン（Ponticelli regimen）Ponticelli regimen（Ponticelliレジメン）（シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＋ステロイド）、カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNIカルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬）を選択する。
• 「3分の1則」は現代のリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）管理下では一様でなく、低リスク群は自然寛解率が高い一方、中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）以上では進行リスクが無視neglect無視（neglect）neglect（無視）できない。
• 腎静脈血栓症renal vein thrombosis腎静脈血栓症（renal vein thrombosis）renal vein thrombosis（腎静脈血栓症）のリスクはネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の病型の中で最も高い。