ペニシラミン

🧠 全体像：ペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） は銅 copper 銅（copper） copper（銅） とは水溶性の錯体 coordination complex 錯体（coordination complex） coordination complex（錯体） を、シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） とは溶けやすい混合ジスルフィド mixed disulfide 混合ジスルフィド（mixed disulfide） mixed disulfide（混合ジスルフィド） を作り、尿中への排泄を増やす薬である。ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）の除銅療法 decoppering therapy 除銅療法（decoppering therapy） decoppering therapy（除銅療法） と、シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）の結石予防という「不要な物質を体外へ引き抜く」働きが本体になる。関節リウマチのDMARDとしての適応は英国・米国の添付文書には残るが（日本の現行の効能には無い）、有効性は他剤と同程度である一方、皮疹・血球減少・腎障害などの毒性が高頻度に起こるため関節リウマチでは現在ほとんど使われない。同じ「効くが毒性が強い」性格が、ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） ではトリエンチン trientineトリエンチン（trientine） trientine（トリエンチン）、シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） ではチオプロニン tiopronin チオプロニン（tiopronin） tiopronin（チオプロニン） という、より忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の良い薬との使い分けを生んでいる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ペニシラミンD-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン） は「効くが毒性が強い」という一貫した性格を持つ薬。 関節リウマチではこの毒性の重さがそのまま処方されなくなった理由になり、ウィルソン病Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病）・シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） では代替薬が限られるために今も使われるが、そこでも忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） の良い薬が使えるならそちらが優先される。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-penicillamine'>ペニシラミン</span><br>（D体、遊離の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfhydryl group'>SH基</span>を持つアミノ酸誘導体）"] --> B["血中の遊離<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>・組織中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chelation'>キレート</span>を形成"]
    B --> C["水溶性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-penicillamine'>ペニシラミン</span>複合体"]
    C --> D["尿中への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>排泄が増加"]
    A --> E["尿中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide exchange reaction'>ジスルフィド交換反応</span>"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='D-penicillamine'>ペニシラミン</span>-システイン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixed disulfide'>混合ジスルフィド</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>より溶解度が高い"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cystine stone'>シスチン結石</span>の形成が抑制される"]
    A --> I["T細胞機能を抑制する<br>（詳細な機序は未解明）"]
    I --> J["⚠️ 関節リウマチでの抗炎症作用<br>（現在はほとんど使われない）"]

💡 銅copper 銅（copper）copper（銅） のキレート化 chelation キレート化（chelation） chelation（キレート化） とシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） とのジスルフィド交換は、遊離SH基free sulfhydryl group 遊離SH基（free sulfhydryl group）free sulfhydryl group（遊離SH基） を持つという性質から説明できる。 銅copper 銅（copper）copper（銅） とは配位結合 coordinate bond配位結合（coordinate bond） coordinate bond（配位結合）、システインとはジスルフィド交換という違いはあるが、それぞれ水に溶けやすい生成物を作り、尿中排泄urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄） を促す。²

薬物動態

適応

用法・用量

いずれの適応でも低用量から開始し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を確認しながら緩徐に増量するのが原則である。ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） では24時間尿中銅 copper 銅（copper） copper（銅） 排泄量を指標に維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） を調整し、神経症状のある例ではとくにゆっくり増量する。シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） では尿中シスチン urinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine） urinary cystine（尿中シスチン） 排泄量・結石再発の有無で用量を調整する。

実際の用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） は適応・年齢・腎機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌は国で異なる。
  • 日本：禁忌は金剤の投与中のみ（金チオリンゴ酸 malate リンゴ酸（malate） malate（リンゴ酸） ナトリウム・オーラノフィンは併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌））。血液障害blood disorder血液障害（blood disorder）blood disorder（血液障害）・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・SLE・成長期で結合組織代謝障害のある小児は「治療上やむを得ない場合を除き投与しない」、妊婦は治療上やむを得ない場合にのみ投与する³
  • 英国：過敏症、ペニシラミンD-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン） による無顆粒球症 agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis） agranulocytosis（無顆粒球症）・再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・重度血小板減少、エリテマトーデス、中等度以上の腎障害¹
  • 米国：妊娠（ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） と一部のシスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） を除く）、授乳婦lactating women授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦）、ペニシラミンD-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン） による再生不良性貧血 aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA） aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） の既往、関節リウマチでの腎不全の既往²
• 💡 ペニシリンアレルギーはいずれの国の禁忌欄にも載っていない（ペニシラミンD-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン） はペニシリン系 penicillins ペニシリン系（penicillins） penicillins（ペニシリン系） ではなく名称が似るだけ）。日本の電子添文のみ、ペニシリン系penicillins ペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系） 薬剤への過敏症の既往を特定背景患者の項に挙げる³。
• ⚠️ ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） では治療初期に神経症状が一過性に悪化することがある。 増量を急がず低用量から緩徐に行い、悪化時は減量・トリエンチンtrientine トリエンチン（trientine）trientine（トリエンチン） への変更・亜鉛zinc 亜鉛（zinc）zinc（亜鉛） への切り替えを検討する
• ⚠️ ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 拮抗作用 antagonism 拮抗作用（antagonism） antagonism（拮抗作用） があるため、ビタミンB6欠乏を来しうる。 米国はウィルソン病 Wilson diseaseウィルソン病（Wilson disease） Wilson disease（ウィルソン病）・シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） で25 mg/日の補充を求め、英国は長期治療での投与を可とする
• ⚠️ 鉄・カルシウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）・アルミニウムを含む製剤は吸収を妨げる。 鉄剤などとは、米国・英国は2時間以上あけるとし、日本の電子添文は同時投与を避けるとする。英国は金製剤・抗マラリア薬antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬） との併用も推奨しない
• 妊娠中は関節リウマチでは用いない（米英。日本は妊婦に治療上やむを得ない場合のみ）。シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） では可能なら中止し結石形成が問題になる場合のみ再開する。ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） では継続が認められるが、皮膚弛緩症cutis laxa 皮膚弛緩症（cutis laxa）cutis laxa（皮膚弛緩症） の報告があり最小有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） へ減量する（米国は750 mg/日まで、帝王切開予定では最終6週に250 mg/日へ）
• 治療中は血算・血小板数platelet count血小板数（platelet count）platelet count（血小板数）・尿検査（蛋白尿の有無）による定期モニタリングが必須で、投与初期ほど頻回に行う（英国は最初の8週間と増量後の週は毎週または隔週の血算、以後は毎月）

副作用

まとめ

• 銅copper 銅（copper）copper（銅） とは水溶性の錯体 coordination complex 錯体（coordination complex） coordination complex（錯体） を、シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） とは溶けやすい混合ジスルフィド mixed disulfide 混合ジスルフィド（mixed disulfide） mixed disulfide（混合ジスルフィド） を作り、尿中排泄urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion）urinary excretion（尿中排泄） を促す薬。ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） の除銅療法 decoppering therapy 除銅療法（decoppering therapy） decoppering therapy（除銅療法） とシスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） の結石予防が現行の中心的な適応である。
• 関節リウマチのDMARDとしての適応は英国・米国の添付文書に残るが（日本は現行の効能に無い）、有効性は他剤と同程度で毒性がまさるため現在はほとんど用いられない。
• ウィルソン病Wilson disease ウィルソン病（Wilson disease）Wilson disease（ウィルソン病） では治療初期に神経症状が一過性に悪化しうるため低用量から緩徐に増量し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） はトリエンチン trientine トリエンチン（trientine） trientine（トリエンチン） よりやや劣るとされる。
• シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） では保存療法が不十分な場合の二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） で、より毒性の低いチオプロニン tiopronin チオプロニン（tiopronin） tiopronin（チオプロニン） が優先されることが多い。
• ピリドキシンpyridoxine (vitamin B6) ピリドキシン（pyridoxine (vitamin B6)）pyridoxine (vitamin B6)（ピリドキシン） 拮抗作用 antagonism拮抗作用（antagonism） antagonism（拮抗作用）、蛋白尿・膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）、血球減少などの毒性があり、定期的な血算・尿検査によるモニタリングが必須。
• 鉄などの金属含有製剤とは吸収阻害を避けるため服用時刻を2時間以上ずらす。
• 日本ではシスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） は電子添文の効能に含まれず、英国・米国の適応である。