シスチン尿症

🧠 全体像：シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）は、近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）（および小腸）で二塩基性アミノ酸basic amino acid塩基性アミノ酸（basic amino acid）basic amino acid（塩基性アミノ酸）（シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）・オルニチン・リジン・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）＝COLA）を再吸収する輸送体（rBAT/b0,+AT）の遺伝的異常genetic abnormality遺伝的異常（genetic abnormality）genetic abnormality（遺伝的異常）により、この4つのアミノ酸が尿中へ漏れ続ける疾患である。問題を起こすのは実質的にシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）だけ——他の3つは水溶性が高く結石を作らないが、シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）だけは生理的な尿pHでの溶解度が低く、繰り返す尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）の原因になる。「シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）症」とは全く別の疾患であり、混同すると病態も治療もまったく噛み合わなくなる点に注意する。

病態：輸送体の異常とシスチン症との違い

近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）の管腔側膜luminal (apical) membrane管腔側膜（luminal (apical) membrane）luminal (apical) membrane（管腔側膜）には、rBAT（重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）、SLC3A1）とb0,+AT（軽鎖、SLC7A9）がヘテロ二量体heterodimerヘテロ二量体（heterodimer）heterodimer（ヘテロ二量体）を作り、糸球体で濾過されたシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）・オルニチン・リジン・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）を再吸収する輸送体として働く。この遺伝子に病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）が生じると、4つのアミノ酸すべてが尿中に多量に排泄されるが、臨床的に問題になるのはシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）のみである。オルニチン・リジン・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン）は水への溶解度が高く尿中に留まっても結晶化crystallization結晶化（crystallization）crystallization（結晶化）しないのに対し、シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）は生理的な尿pH（5〜7）での溶解度がおよそ250 mg/Lと低く、この濃度を超えると結晶化crystallization結晶化（crystallization）crystallization（結晶化）・結石形成が始まる。

SLC3A1の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）（症例の50〜70%を占め、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の主要な原因）とSLC7A9の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）（症例の25〜45%、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）のことも優性のこともある）のいずれでも同じ臨床像を来し、遺伝形式は複雑（両アレル性・両遺伝子にまたがる複合ヘテロ接合compound heterozygous複合ヘテロ接合（compound heterozygous）compound heterozygous（複合ヘテロ接合）＝digenicも含む）だが、臨床的な対応は原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）によらず共通である¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>の輸送体異常<br>（rBAT/b0,+AT、SLC3A1またはSLC7A9）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>・オルニチン・リジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>（COLA）<br>の再<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malabsorption'>吸収障害</span>"]
    B --> C["オルニチン・リジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>は<br>溶解度が高く無症状のまま排泄"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>は尿中溶解度が低い<br>（生理的pHで約250 mg/L）"]
    D --> E["尿中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>濃度が溶解度を超える"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crystallization'>結晶化</span>・結石形成<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexagonal crystals'>六角形結晶</span>が特徴的）"]
    F --> G["再発性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urolithiasis'>尿路結石</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal colic'>腎仙痛</span><br>閉塞・感染・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal impairment'>腎機能障害</span>のリスク"]

⚠️ 「シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）」と「シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）症」は名前が似ているだけの別疾患。 シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）症はCTNS遺伝子異常によるリソソーム膜のシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）輸送障害で、全身の細胞内にシスチン結晶cystine crystalシスチン結晶（cystine crystal）cystine crystal（シスチン結晶）が蓄積しFanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）・角膜結晶・腎不全・成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）を来す全身性のライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）である。一方シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）は近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）の管腔側（尿への排泄経路）だけの輸送異常で、細胞内へのシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）蓄積は起こらず、腎機能自体は障害されない。症状も治療もまったく異なり、シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）症の治療薬（システアミン）はシスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）には無効である。

疫学

世界的な有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）はおよそ出生7,000人に1人と報告されており、地域差が大きい（アシュケナージAshkenaziアシュケナージ（Ashkenazi）Ashkenazi（アシュケナージ）ユダヤ人・メノナイト集団など特定集団でSLC3A1の創始者変異founder mutation創始者変異（founder mutation）founder mutation（創始者変異）による集積がみられる）。尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）全体に占める割合は成人で1〜2%、小児で6〜8%とされ、小児・若年成人の再発性結石の原因として比率が高い¹。常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の性質上、未治療のまま放置すると生涯にわたり結石を繰り返すため、早期診断early diagnosis早期診断（early diagnosis）early diagnosis（早期診断）と生涯にわたる予防管理が要になる。

臨床像

臨床像の中心は再発性の尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）そのものであり、シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）に特異的な全身症状はない。小児期から若年成人期に初発することが多く、両側性・多発性・サンゴ状結石staghorn calculusサンゴ状結石（staghorn calculus）staghorn calculus（サンゴ状結石）を来しやすい点が他の結石種と異なる。腎仙痛renal colic腎仙痛（renal colic）renal colic（腎仙痛）、血尿、閉塞に伴う水腎症、繰り返す結石による腎実質障害parenchymal injury実質障害（parenchymal injury）parenchymal injury（実質障害）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）への進行がありうる。

診断

• 尿沈渣での六角形結晶hexagonal crystals六角形結晶（hexagonal crystals）hexagonal crystals（六角形結晶）：シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）に特徴的（およそ70%の症例で検出される）が、検出されない場合も否定はできない¹。
• 結石成分分析：回収した結石の分析でシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）結石と確定する。
• 24時間尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）定量：診断・治療モニタリングの中心となる検査で、治療中は尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）濃度250 mg/L未満を目標に薬剤を調整する²。
• 遺伝学的検査：SLC3A1・SLC7A9の病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）同定で確定診断できるが、臨床的にはシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）結石の存在と尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）排泄増加があれば診断に十分であり、必須ではない。
• 単純X線ではわずかに不透過（他の結石種より淡い陰影）で見逃されやすく、非造影CTnon-contrast CT非造影CT（non-contrast CT）non-contrast CT（非造影CT）が診断の中心になる（尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）の診断アプローチを参照）。

治療

保存療法（全例の土台）

1. 大量飲水：尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）濃度を溶解度未満に保つことが治療の本質であり、24時間尿量3L超を目標に、成人では3.5〜4L/日以上の飲水を1日を通して分割摂取し、夜間の結晶化crystallization結晶化（crystallization）crystallization（結晶化）を防ぐため就寝前にも十分量を飲む²。
2. 尿のアルカリ化alkalinizationアルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化）：クエン酸カリウムなどで尿pHを7.5超（目安7.5〜8.0）へ上げるとシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）溶解度が上昇する。⚠️ 7.5は上限ではなく下限である。 中途半端なアルカリ化alkalinizationアルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化）はシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）を溶解しきれない。
3. 食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）：Na摂取を2 g/日未満に制限し（Na利尿はシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）排泄も増やす）、動物性タンパクの過剰摂取を控える（含硫アミノ酸であるメチオニンmethionineメチオニン（methionine）methionine（メチオニン）の摂取がシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）産生の基質になる）²。

薬物療法：チオール系薬剤

保存療法を3か月程度試みても結石形成を抑制できない場合、または尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）排泄が3.0 mmol/日（720 mg/日）以上と高値の場合に、チオール基thiol groupチオール基（thiol group）thiol group（チオール基）を持つ錯体形成薬complexing agent錯体形成薬（complexing agent）complexing agent（錯体形成薬）を追加する²。

いずれも保存療法を置き換えるものではなく、大量飲水・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を継続した上での追加治療である。

外科的治療

結石が大きい・症候性・保存的排石stone passage排石（stone passage）stone passage（排石）が期待できない場合は、他の結石種と同様に尿管鏡ureteroscopy尿管鏡（ureteroscopy）ureteroscopy（尿管鏡）・ESWL・経皮的腎砕石術percutaneous nephrolithotomy (PCNL)経皮的腎砕石術（percutaneous nephrolithotomy (PCNL)）percutaneous nephrolithotomy (PCNL)（経皮的腎砕石術）などを選択する。ただしシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）結石はESWLへの反応性が悪く（結石が硬い）、尿管鏡ureteroscopy尿管鏡（ureteroscopy）ureteroscopy（尿管鏡）やPCNLが優先されやすい点は他の結石種と異なる（尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）の治療方針treatment strategy治療方針（treatment strategy）treatment strategy（治療方針）を参照）。

まとめ

• シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）は近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）の輸送体（rBAT/b0,+AT、SLC3A1またはSLC7A9）異常によりCOLA（シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）・オルニチン・リジン・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン））の再吸収が障害される疾患で、臨床的に問題になるのは溶解度の低いシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）だけである。
• リソソーム病lysosomal storage diseaseリソソーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（リソソーム病）であるシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）症とは全く別の疾患であり、機序・症状・治療のいずれも異なる。
• 有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）はおよそ出生7,000人に1人で、成人結石の1〜2%・小児結石の6〜8%を占める。六角形結晶hexagonal crystals六角形結晶（hexagonal crystals）hexagonal crystals（六角形結晶）が特徴的所見Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings）Characteristic findings（特徴的所見）。
• 治療の土台は大量飲水（尿量3L超/日）・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）（pH 7.0〜7.5、7.5超は避ける）・Na制限で、これで抑制できない場合にチオプロニンtioproninチオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン）（第一選択）またはペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）を追加する。