シスチン尿症

🧠 全体像：シスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） は、近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） （および小腸）で二塩基性アミノ酸 dibasic amino acid 二塩基性アミノ酸（dibasic amino acid） dibasic amino acid（二塩基性アミノ酸） （シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）・オルニチンornithineオルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン）・リジン・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） ＝COLA）を再吸収する輸送体（rBAT/b0,+AT）の遺伝的異常 genetic abnormality 遺伝的異常（genetic abnormality） genetic abnormality（遺伝的異常） により、この4つのアミノ酸が尿中へ漏れ続ける疾患である。問題を起こすのは実質的にシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） だけ——他の3つは水溶性が高く結石を作らないが、シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） だけは生理的な尿pHでの溶解度が低く、繰り返す尿路結石 urolithiasis 尿路結石（urolithiasis） urolithiasis（尿路結石） の原因になる。「シスチン症cystinosisシスチン症（cystinosis）cystinosis（シスチン症）」とは全く別の疾患であり、混同すると病態も治療もまったく噛み合わなくなる点に注意する。

病態：輸送体の異常とシスチン症との違い

近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） の管腔側膜 luminal (apical) membrane 管腔側膜（luminal (apical) membrane） luminal (apical) membrane（管腔側膜） には、rBAT（重鎖heavy chain重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖）、SLC3A1）とb0,+AT（軽鎖、SLC7A9）がヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） を作り、糸球体で濾過されたシスチン Cystineシスチン（Cystine） Cystine（シスチン）・オルニチンornithineオルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン）・リジン・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） を再吸収する輸送体として働く。この遺伝子に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が生じると、4つのアミノ酸すべてが尿中に多量に排泄されるが、臨床的に問題になるのはシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） のみである。オルニチンornithineオルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン）・リジン・アルギニンarginine (Arg) アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン） は水への溶解度が高く尿中に留まっても結晶化 crystallization 結晶化（crystallization） crystallization（結晶化） しないのに対し、シスチンCystine シスチン（Cystine）Cystine（シスチン） は生理的な尿pH（5〜7）での溶解度がおよそ250 mg/Lと低く、この濃度を超えると結晶化 crystallization結晶化（crystallization） crystallization（結晶化）・結石形成が始まる。

SLC3A1の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） （症例の50〜70%を占め、常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の主要な原因）とSLC7A9の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） （症例の25〜45%、常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） のことも優性のこともある）のいずれでも同じ臨床像を来し、遺伝形式は複雑（両アレル性biallelic両アレル性（biallelic）biallelic（両アレル性）・両遺伝子にまたがる複合ヘテロ接合 compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合） ＝digenicも含む）だが、臨床的な対応は原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） によらず共通である¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proximal tubule'>近位尿細管</span>の輸送体異常<br>（rBAT/b0,+AT、SLC3A1またはSLC7A9）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>・リジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>（COLA）<br>の再吸収障害"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ornithine'>オルニチン</span>・リジン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='arginine (Arg)'>アルギニン</span>は<br>溶解度が高く無症状のまま排泄"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>は尿中溶解度が低い<br>（生理的pHで約250 mg/L）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary cystine'>尿中シスチン</span>濃度が溶解度を超える"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crystallization'>結晶化</span>・結石形成<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hexagonal crystals'>六角形結晶</span>が特徴的）"]
    F --> G["再発性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urolithiasis'>尿路結石</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal colic'>腎仙痛</span><br>閉塞・感染・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal impairment'>腎機能障害</span>のリスク"]

⚠️ 「シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）」と「シスチン症cystinosisシスチン症（cystinosis）cystinosis（シスチン症）」は名前が似ているだけの別疾患。 シスチン症cystinosis シスチン症（cystinosis）cystinosis（シスチン症） はCTNS遺伝子異常によるリソソーム膜 lysosomal membrane リソソーム膜（lysosomal membrane） lysosomal membrane（リソソーム膜） のシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 輸送障害で、全身の細胞内にシスチン結晶 cystine crystal シスチン結晶（cystine crystal） cystine crystal（シスチン結晶） が蓄積しFanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群）・角膜結晶corneal crystals角膜結晶（corneal crystals）corneal crystals（角膜結晶）・腎不全・成長障害growth failure 成長障害（growth failure）growth failure（成長障害） を来す全身性のライソゾーム病 lysosomal storage disease ライソゾーム病（lysosomal storage disease） lysosomal storage disease（ライソゾーム病） である。一方シスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） は近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） の管腔側（尿への排泄経路）だけの輸送異常で、細胞内へのシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 蓄積は起こらず、腎機能自体は障害されない。症状も治療もまったく異なり、シスチン症cystinosis シスチン症（cystinosis）cystinosis（シスチン症） の治療薬（システアミンcysteamineシステアミン（cysteamine）cysteamine（システアミン））はシスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） には無効である。

疫学

世界的な有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） はおよそ出生7,000人に1人と報告されており、地域差が大きい（アシュケナージユダヤ人Ashkenazi Jewishアシュケナージユダヤ人（Ashkenazi Jewish）Ashkenazi Jewish（アシュケナージユダヤ人）・メノナイトMennonite メノナイト（Mennonite）Mennonite（メノナイト） 集団など特定集団でSLC3A1の創始者変異 founder mutation 創始者変異（founder mutation） founder mutation（創始者変異） による集積がみられる）。尿路結石urolithiasis 尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石） 全体に占める割合は成人で1〜2%、小児で6〜8%とされ、小児・若年成人の再発性結石の原因として比率が高い¹。常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の性質上、未治療のまま放置すると生涯にわたり結石を繰り返すため、早期診断early diagnosis 早期診断（early diagnosis）early diagnosis（早期診断） と生涯にわたる予防管理が要になる。

臨床像

臨床像の中心は再発性の尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）そのものであり、シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） に特異的な全身症状はない。小児期から若年成人期に初発することが多く、両側性・多発性・サンゴ状結石staghorn calculus サンゴ状結石（staghorn calculus）staghorn calculus（サンゴ状結石） を来しやすい点が他の結石種と異なる。腎仙痛renal colic腎仙痛（renal colic）renal colic（腎仙痛）、血尿、閉塞に伴う水腎症、繰り返す結石による腎実質障害 renal parenchymal damage腎実質障害（renal parenchymal damage） renal parenchymal damage（腎実質障害）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） への進行がありうる。

診断

• 尿沈渣での六角形結晶 hexagonal crystals六角形結晶（hexagonal crystals） hexagonal crystals（六角形結晶）：シスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） に特徴的（およそ70%の症例で検出される）が、検出されない場合も否定はできない¹。
• 結石成分分析stone composition analysis結石成分分析（stone composition analysis）stone composition analysis（結石成分分析）：回収した結石の分析でシスチン結石 cystine stone シスチン結石（cystine stone） cystine stone（シスチン結石） と確定する。
• 24時間尿中シスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 定量：診断・治療モニタリングの中心となる検査で、治療中は尿中シスチン urinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine） urinary cystine（尿中シスチン） 濃度250 mg/L未満を目標に薬剤を調整する²。
• 遺伝学的検査：SLC3A1・SLC7A9の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） 同定で確定診断できるが、臨床的にはシスチン結石 cystine stone シスチン結石（cystine stone） cystine stone（シスチン結石） の存在と尿中シスチン urinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine） urinary cystine（尿中シスチン） 排泄増加があれば診断に十分であり、必須ではない。
• 単純X線ではわずかに不透過（他の結石種より淡い陰影）で見逃されやすく、非造影CTnon-contrast CT 非造影CT（non-contrast CT）non-contrast CT（非造影CT） が診断の中心になる（尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）の診断アプローチを参照）。

治療

保存療法（全例の土台）

1. 大量飲水high fluid intake大量飲水（high fluid intake）high fluid intake（大量飲水）：尿中シスチン urinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine） urinary cystine（尿中シスチン） 濃度を溶解度未満に保つことが治療の本質であり、24時間尿量3L超を目標に、成人では3.5〜4L/日以上の飲水を1日を通して分割摂取し、夜間の結晶化 crystallization 結晶化（crystallization） crystallization（結晶化） を防ぐため就寝前にも十分量を飲む²。
2. 尿のアルカリ化urinary alkalinization尿のアルカリ化（urinary alkalinization）urinary alkalinization（尿のアルカリ化）：クエン酸カリウム potassium citrate クエン酸カリウム（potassium citrate） potassium citrate（クエン酸カリウム） などで尿pHを7.5超（目安7.5〜8.0）へ上げるとシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 溶解度が上昇する²。⚠️ 7.5は上限ではなく下限である。 中途半端なアルカリ化 alkalinization アルカリ化（alkalinization） alkalinization（アルカリ化） はシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） を溶解しきれない。一方で過剰なアルカリ化 alkalinization アルカリ化（alkalinization） alkalinization（アルカリ化） も避けるため、家庭で尿pHを測りながら調整する²。
3. 食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）：Na摂取を2 g/日未満に制限し（Na利尿はシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 排泄も増やす）、動物性タンパクの過剰摂取を控える（含硫アミノ酸sulfur-containing amino acid 含硫アミノ酸（sulfur-containing amino acid）sulfur-containing amino acid（含硫アミノ酸） であるメチオニン methionine メチオニン（methionine） methionine（メチオニン） の摂取がシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） 産生の基質になる）²。

薬物療法：チオール系薬剤

保存療法を3か月程度試みても結石形成を抑制できない場合、または尿中シスチン urinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine） urinary cystine（尿中シスチン） 排泄が3.0 mmol/日（720 mg/日）以上と高値の場合に、チオール基thiol group チオール基（thiol group）thiol group（チオール基） を持つ錯体形成薬 complexing agent 錯体形成薬（complexing agent） complexing agent（錯体形成薬） を追加する²。

いずれも保存療法を置き換えるものではなく、大量飲水high fluid intake大量飲水（high fluid intake）high fluid intake（大量飲水）・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） を継続した上での追加治療である。

外科的治療

結石が大きい・症候性・保存的排石 stone passage 排石（stone passage） stone passage（排石） が期待できない場合は、他の結石種と同様に尿管鏡 ureteroscopy尿管鏡（ureteroscopy） ureteroscopy（尿管鏡）・ESWL・経皮的腎砕石術percutaneous nephrolithotomy (PCNL) 経皮的腎砕石術（percutaneous nephrolithotomy (PCNL)）percutaneous nephrolithotomy (PCNL)（経皮的腎砕石術） などを選択する。ただしシスチン結石 cystine stone シスチン結石（cystine stone） cystine stone（シスチン結石） はESWLへの反応性が悪く（結石が硬い）、尿管鏡ureteroscopy 尿管鏡（ureteroscopy）ureteroscopy（尿管鏡） やPCNLが優先されやすい点は他の結石種と異なる（尿路結石症urolithiasis尿路結石症（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石症）の治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を参照）。

まとめ

• シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） は近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） の輸送体（rBAT/b0,+AT、SLC3A1またはSLC7A9）異常によりCOLA（シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）・オルニチンornithineオルニチン（ornithine）ornithine（オルニチン）・リジン・アルギニンarginine (Arg)アルギニン（arginine (Arg)）arginine (Arg)（アルギニン））の再吸収が障害される疾患で、臨床的に問題になるのは溶解度の低いシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） だけである。
• リソソーム病lysosomal storage disease リソソーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（リソソーム病） であるシスチン症 cystinosis シスチン症（cystinosis） cystinosis（シスチン症） とは全く別の疾患であり、機序・症状・治療のいずれも異なる。
• 有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） はおよそ出生7,000人に1人で、成人結石の1〜2%・小児結石の6〜8%を占める。六角形結晶hexagonal crystals 六角形結晶（hexagonal crystals）hexagonal crystals（六角形結晶） が特徴的所見 Characteristic findings特徴的所見（Characteristic findings） Characteristic findings（特徴的所見）。
• 治療の土台は大量飲水 high fluid intake 大量飲水（high fluid intake） high fluid intake（大量飲水） （尿量3L超/日）・尿アルカリ化urine alkalinization 尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化） （pH 7.5超を目標）・Na制限で、これで抑制できない場合にチオプロニン tiopronin チオプロニン（tiopronin） tiopronin（チオプロニン） （第一選択）またはペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） を追加する。