チオプロニン

🧠 全体像：チオプロニン tiopronin チオプロニン（tiopronin） tiopronin（チオプロニン） はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と同じ「遊離SH基free sulfhydryl group 遊離SH基（free sulfhydryl group）free sulfhydryl group（遊離SH基） でシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） とジスルフィド交換反応 disulfide exchange reaction ジスルフィド交換反応（disulfide exchange reaction） disulfide exchange reaction（ジスルフィド交換反応） を起こし、水溶性の複合体に変えて尿中へ捨てる」というチオール薬 thiol drug チオール薬（thiol drug） thiol drug（チオール薬） の機序をそのまま受け継ぎながら、毒性だけを下げた「改良版」という位置づけの薬である。両者は化学的な作用機序で見分けがつかないほど似ているが、臨床的な意味は大きく違う——ネフローゼ症候群 nephrotic syndrome ネフローゼ症候群（nephrotic syndrome） nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群） や骨髄抑制などの重篤な副作用がペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） よりまれで、患者の継続率が高いため、シスチン尿症Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症） による結石予防で保存療法（大量飲水high fluid intake大量飲水（high fluid intake）high fluid intake（大量飲水）・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法））が奏効 (treatment) response 奏効（(treatment) response） (treatment) response（奏効） しない場合の第一選択の錯体形成薬 complexing agent錯体形成薬（complexing agent） complexing agent（錯体形成薬）としての地位を確立している。日本では肝機能改善薬・白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） 治療薬としての適応も持つ、やや異色の多面的な薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

シスチン結石cystine stone シスチン結石（cystine stone）cystine stone（シスチン結石） の予防は「尿を薄める・アルカリ化alkalinization アルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化） する」保存療法が土台で、それでも不十分な場合に錯体形成薬 complexing agent 錯体形成薬（complexing agent） complexing agent（錯体形成薬） （チオール薬thiol drugチオール薬（thiol drug）thiol drug（チオール薬））を追加するという段階構造を取る。チオプロニンtiopronin チオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン） とペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） はこの段階のうち同じ位置を争う「同格だが毒性が違う」薬である。

⭐ 同じ化学反応 chemical reaction 化学反応（chemical reaction） chemical reaction（化学反応） を起こす薬なのに、なぜ毒性の差が生まれるのかは完全には解明されていないが、臨床的な帰結は明確である。 小児例の比較では、チオプロニンtiopronin チオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン） は重篤な副作用（特にネフローゼ症候群 nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome） nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・骨髄抑制・重度皮膚有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応））の頻度が低く、アドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） に優れることが報告されている¹。そのため現行の実務では、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） の良いチオプロニン tiopronin チオプロニン（tiopronin） tiopronin（チオプロニン） をまず試み、効果不十分・不耐の場合にペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） へ切り替えるという順序が一般的になっている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tiopronin'>チオプロニン</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free sulfhydryl group'>遊離SH基</span>を持つN-アシルシステイン誘導体）"] --> B["尿中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>（2分子のシステインが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide bond'>ジスルフィド結合</span>したもの）と接触"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiol-disulfide exchange reaction'>チオール-ジスルフィド交換反応</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tiopronin'>チオプロニン</span>-システイン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixed disulfide'>混合ジスルフィド</span>が形成される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>より溶解度が高い"]
    E --> F["尿中に溶けたまま留まり、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crystallization'>結晶化</span>・結石形成が抑制される"]

💡 「難溶性の物質を、化学反応chemical reaction 化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応） で水溶性の複合体に変えて捨てる」という発想はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と完全に共通している。 シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）は近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） でのシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） （および二塩基性アミノ酸 dibasic amino acid二塩基性アミノ酸（dibasic amino acid） dibasic amino acid（二塩基性アミノ酸））再吸収障害という遺伝性疾患で、尿中シスチンurinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine）urinary cystine（尿中シスチン） 濃度そのものを下げることはできない。だから治療の主眼は「濃度を下げる」のではなく「同じ濃度でも溶けたままにする」ことに置かれ、飲水量を増やして希釈する保存療法と、化学反応chemical reaction 化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応） で溶解度を上げるチオール薬 thiol drug チオール薬（thiol drug） thiol drug（チオール薬） が組み合わされる。

適応

日本ではこのほかに、慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） における肝機能改善、初期老人性皮質白内障early senile cortical cataract初期老人性皮質白内障（early senile cortical cataract）early senile cortical cataract（初期老人性皮質白内障）、水銀中毒mercury poisoning水銀中毒（mercury poisoning）mercury poisoning（水銀中毒）時の水銀 mercury 水銀（mercury） mercury（水銀） 排泄促進という適応も持つ多面的な薬だが、これらはシスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） とは機序・文脈の異なる別適応であり、本稿では尿路結石 urolithiasis 尿路結石（urolithiasis） urolithiasis（尿路結石） の文脈に絞って扱う²。米国の添付文書上の適応は、保存療法に反応しない重症ホモ接合性 homozygous ホモ接合性（homozygous） homozygous（ホモ接合性） シスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） によるシスチン結石 cystine stone シスチン結石（cystine stone） cystine stone（シスチン結石） 予防のみに限定されている³。

用法・用量

日本：シスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） に対しては、成人は1回100 mgから開始し1日4回投与、最大量は1回500 mg（1日2,000 mg）。小児は1日100 mgから開始し、最大1日40 mg/kgとする²。米国：成人の初期用量は800 mg/日（臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） での平均用量は約1,000 mg/日）、体重20 kg以上の小児は15 mg/kg/日から開始し50 mg/kg/日を超えない³。

いずれの国でも、尿中シスチンurinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine）urinary cystine（尿中シスチン） 濃度250 mg/L未満を目標に、投与開始1か月後・その後は3か月ごとに尿中シスチン urinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine） urinary cystine（尿中シスチン） 排泄量を測定して用量を調整する³。低用量から開始し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を見ながら漸増するのが原則。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分に対する過敏症の既往²
• ⚠️ 黄疸を伴う重篤な肝障害が起こりうるため、投与中は定期的な肝機能検査（特に投与開始後2・4・6週）を行う²
• ⚠️ 無顆粒球症agranulocytosis 無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症） のリスクがあるため、咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）・発熱など感染徴候に注意する²
• ⚠️ ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・膜性腎症membranous nephropathy 膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症） が報告されているため、定期的な尿蛋白（アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿））検査でモニタリングする。 小児で50 mg/kg/日を超える高用量では蛋白尿のリスクが上がる³
• 忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）より良いとされるが無害ではなく、重症皮膚有害反応severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症皮膚有害反応（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症皮膚有害反応） （中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症）、天疱瘡様症状pemphigus-like symptoms天疱瘡様症状（pemphigus-like symptoms）pemphigus-like symptoms（天疱瘡様症状））や間質性肺炎 interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎）、重症筋無力症・多発性筋炎polymyositis, PM 多発性筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発性筋炎） といった重篤な副作用も報告されている²

副作用

まとめ

• チオプロニンtiopronin チオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン） はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と同じチオール-ジスルフィド交換反応 thiol-disulfide exchange reaction チオール-ジスルフィド交換反応（thiol-disulfide exchange reaction） thiol-disulfide exchange reaction（チオール-ジスルフィド交換反応） でシスチン Cystine シスチン（Cystine） Cystine（シスチン） を水溶性複合体に変える錯体形成薬 complexing agent 錯体形成薬（complexing agent） complexing agent（錯体形成薬） で、シスチン結石cystine stone シスチン結石（cystine stone）cystine stone（シスチン結石） の再発予防に用いる。
• 機序はペニシラミン D-penicillamine ペニシラミン（D-penicillamine） D-penicillamine（ペニシラミン） と共通だが、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）・継続率で明確に優れ、保存療法（大量飲水high fluid intake大量飲水（high fluid intake）high fluid intake（大量飲水）・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法））が無効な場合の第一選択の錯体形成薬 complexing agent 錯体形成薬（complexing agent） complexing agent（錯体形成薬） として位置づけられる。
• 尿中シスチンurinary cystine 尿中シスチン（urinary cystine）urinary cystine（尿中シスチン） 濃度250 mg/L未満を目標に、投与開始1か月後・以降3か月ごとにモニタリングしながら用量を調整する。
• 定期的な肝機能検査・尿蛋白検査が必須で、黄疸・無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・重症皮膚有害反応severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症皮膚有害反応（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症皮膚有害反応） などの重篤な副作用に注意する。
• 日本では慢性肝疾患 chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患）・初期老人性皮質白内障early senile cortical cataract初期老人性皮質白内障（early senile cortical cataract）early senile cortical cataract（初期老人性皮質白内障）・水銀中毒mercury poisoning 水銀中毒（mercury poisoning）mercury poisoning（水銀中毒） という追加適応を持つが、これらはシスチン尿症 Cystinuria シスチン尿症（Cystinuria） Cystinuria（シスチン尿症） とは別文脈の適応である。