チオプロニン

🧠 全体像：チオプロニンtioproninチオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン）はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と同じ「遊離SH基sulfhydryl groupSH基（sulfhydryl group）sulfhydryl group（SH基）でシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）とジスルフィド交換反応disulfide exchange reactionジスルフィド交換反応（disulfide exchange reaction）disulfide exchange reaction（ジスルフィド交換反応）を起こし、水溶性の複合体に変えて尿中へ捨てる」というチオールthiolチオール（thiol）thiol（チオール）薬の機序をそのまま受け継ぎながら、毒性だけを下げた「改良版」という位置づけの薬である。両者は化学的な作用機序で見分けがつかないほど似ているが、臨床的な意味は大きく違う——ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）や骨髄抑制などの重篤な副作用がペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）よりまれで、患者の継続率が高いため、シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）による結石予防で保存療法（大量飲水・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法））が奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）しない場合の第一選択の錯体形成薬complexing agent錯体形成薬（complexing agent）complexing agent（錯体形成薬）としての地位を確立している。日本では肝機能改善薬・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）治療薬としての適応も持つ、やや異色の多面的な薬でもある。

薬効群の中での位置づけ

シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）結石の予防は「尿を薄める・アルカリ化alkalinizationアルカリ化（alkalinization）alkalinization（アルカリ化）する」保存療法が土台で、それでも不十分な場合に錯体形成薬complexing agent錯体形成薬（complexing agent）complexing agent（錯体形成薬）（チオールthiolチオール（thiol）thiol（チオール）薬）を追加するという段階構造を取る。チオプロニンtioproninチオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン）とペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）はこの段階のうち同じ位置を争う「同格だが毒性が違う」薬である。

⭐ 同じ化学反応chemical reaction化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応）を起こす薬なのに、なぜ毒性の差が生まれるのかは完全には解明されていないが、臨床的な帰結は明確である。 小児例の比較では、チオプロニンtioproninチオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン）は重篤な副作用（特にネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・骨髄抑制・重度皮膚有害反応adverse effect有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応））の頻度が低く、アドヒアランスadherenceアドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス）に優れることが報告されている¹。そのため現行の実務では、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）の良いチオプロニンtioproninチオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン）をまず試み、効果不十分・不耐の場合にペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）へ切り替えるという順序が一般的になっている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tiopronin'>チオプロニン</span><br>（遊離<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfhydryl group'>SH基</span>を持つN-アシルシステイン誘導体）"] --> B["尿中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>（2分子のシステインが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide bond'>ジスルフィド結合</span>したもの）と接触"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiol'>チオール</span>-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disulfide exchange reaction'>ジスルフィド交換反応</span>"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tiopronin'>チオプロニン</span>-システイン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mixed disulfide'>混合ジスルフィド</span>が形成される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monomer'>単量体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Cystine'>シスチン</span>より溶解度が高い"]
    E --> F["尿中に溶けたまま留まり、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='crystallization'>結晶化</span>・結石形成が抑制される"]

💡 「難溶性の物質を、化学反応chemical reaction化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応）で水溶性の複合体に変えて捨てる」という発想はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と完全に共通している。 シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）は近位尿細管proximal tubule近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管）でのシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）（および二塩基性アミノ酸basic amino acid塩基性アミノ酸（basic amino acid）basic amino acid（塩基性アミノ酸））再吸収障害malabsorption吸収障害（malabsorption）malabsorption（吸収障害）という遺伝性疾患で、尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）濃度そのものを下げることはできない。だから治療の主眼は「濃度を下げる」のではなく「同じ濃度でも溶けたままにする」ことに置かれ、飲水量を増やして希釈する保存療法と、化学反応chemical reaction化学反応（chemical reaction）chemical reaction（化学反応）で溶解度を上げるチオールthiolチオール（thiol）thiol（チオール）薬が組み合わされる。

適応

日本ではこのほかに、慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）における肝機能改善、初期老人性皮質白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）、水銀mercury水銀（mercury）mercury（水銀）中毒時の水銀mercury水銀（mercury）mercury（水銀）排泄促進という適応も持つ多面的な薬だが、これらはシスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）とは機序・文脈の異なる別適応であり、本稿では尿路結石urolithiasis尿路結石（urolithiasis）urolithiasis（尿路結石）の文脈に絞って扱う²。米国の添付文書上の適応は、保存療法に反応しない重症ホモ接合性homozygousホモ接合性（homozygous）homozygous（ホモ接合性）シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）によるシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）結石予防のみに限定されている³。

用法・用量

日本：シスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）に対しては、成人は1回100 mgから開始し1日4回投与、最大量は1回500 mg（1日2,000 mg）。小児は1日100 mgから開始し、最大1日40 mg/kgとする²。米国：成人の初期用量は800 mg/日（臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）での平均用量は約1,000 mg/日）、体重20 kg以上の小児は15 mg/kg/日から開始し50 mg/kg/日を超えない³。

いずれの国でも、尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）濃度250 mg/L未満を目標に、投与開始1か月後・その後は3か月ごとに尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）排泄量を測定して用量を調整する³。低用量から開始し、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を見ながら漸増するのが原則。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分に対する過敏症の既往²
• ⚠️ 黄疸を伴う重篤な肝障害が起こりうるため、投与中は定期的な肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）（特に投与開始後2・4・6週）を行う²
• ⚠️ 無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）のリスクがあるため、咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）・発熱など感染徴候に注意する²
• ⚠️ ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・膜性腎症membranous nephropathy膜性腎症（membranous nephropathy）membranous nephropathy（膜性腎症）が報告されているため、定期的な尿蛋白（アルブミン尿albuminuriaアルブミン尿（albuminuria）albuminuria（アルブミン尿））検査でモニタリングする。 小児で50 mg/kg/日を超える高用量では蛋白尿のリスクが上がる³
• 忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）より良いとされるが無害ではなく、重症皮膚有害反応severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症皮膚有害反応（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症皮膚有害反応）（中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症）、天疱瘡pemphigus foliaceus天疱瘡（pemphigus foliaceus）pemphigus foliaceus（天疱瘡）様症状）や間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）、重症筋無力症・多発性筋炎polymyositis, PM多発性筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発性筋炎）といった重篤な副作用も報告されている²

副作用

まとめ

• チオプロニンtioproninチオプロニン（tiopronin）tiopronin（チオプロニン）はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と同じチオールthiolチオール（thiol）thiol（チオール）-ジスルフィド交換反応disulfide exchange reactionジスルフィド交換反応（disulfide exchange reaction）disulfide exchange reaction（ジスルフィド交換反応）でシスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）を水溶性複合体に変える錯体形成薬complexing agent錯体形成薬（complexing agent）complexing agent（錯体形成薬）で、シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）結石の再発予防に用いる。
• 機序はペニシラミンD-penicillamineペニシラミン（D-penicillamine）D-penicillamine（ペニシラミン）と共通だが、忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）・継続率で明確に優れ、保存療法（大量飲水・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法））が無効な場合の第一選択の錯体形成薬complexing agent錯体形成薬（complexing agent）complexing agent（錯体形成薬）として位置づけられる。
• 尿中シスチンCystineシスチン（Cystine）Cystine（シスチン）濃度250 mg/L未満を目標に、投与開始1か月後・以降3か月ごとにモニタリングしながら用量を調整する。
• 定期的な肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）・尿蛋白検査が必須で、黄疸・無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・重症皮膚有害反応severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症皮膚有害反応（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症皮膚有害反応）などの重篤な副作用に注意する。
• 日本では慢性肝疾患chronic liver disease慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患）・初期老人性皮質白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・水銀mercury水銀（mercury）mercury（水銀）中毒という追加適応を持つが、これらはシスチン尿症Cystinuriaシスチン尿症（Cystinuria）Cystinuria（シスチン尿症）とは別文脈の適応である。