Drug Atlas · B25 Laxatives / 下剤
リナクロチド
linaclotide
- 分類
- Laxatives / 下剤
- 商品名（日本）
- リンゼス
- 商品名（EU）
- Constella
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B25: Drugs used in constipation (laxatives) and diarrhea. Drugs promoting digestion. Pharmacology of liver and biliary tract
- 禁忌疾患
- イレウス・腸閉塞
- 副作用
- 腹痛下痢
- 対象疾患
- 過敏性腸症候群
🧠 全体像：リナクロチドlinaclotideリナクロチド（linaclotide）linaclotide（リナクロチド）は腸管上皮intestinal epithelium腸管上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸管上皮）のグアニル酸シクラーゼguanylate cyclaseグアニル酸シクラーゼ（guanylate cyclase）guanylate cyclase（グアニル酸シクラーゼ）C（GC-C）受容体を作動させる14アミノ酸ペプチドで、これは実は病原性大腸菌ETEC病原性大腸菌（ETEC）ETEC（病原性大腸菌）の易熱性毒素STa易熱性毒素（STa）STa（易熱性毒素）が結合するのと同じ受容体である。下痢を起こす毒素が使う経路を、便秘治療薬として「借用」しているという成り立ちが最大の特徴になる。腸管内だけで完結し全身にほぼ吸収されないため、腸を動かす下剤というより「局所だけに効くホルモン様シグナルを人工的に足す」薬と捉えると位置づけが掴みやすい。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 作用点target作用点（target）target（作用点） | 特徴 |
|---|---|---|---|
| 分泌促進性下剤secretagogue laxative分泌促進性下剤（secretagogue laxative）secretagogue laxative（分泌促進性下剤） | リナクロチドlinaclotideリナクロチド（linaclotide）linaclotide（リナクロチド） | GC-C受容体guanylate cyclase-C receptorGC-C受容体（guanylate cyclase-C receptor）guanylate cyclase-C receptor（GC-C受容体）作動→cGMP↑→Cl⁻分泌↑ | 腹痛軽減効果を併せ持つ唯一のクラス |
| 刺激性下剤Stimulant laxative刺激性下剤（Stimulant laxative）Stimulant laxative（刺激性下剤） | ビサコジルbisacodylビサコジル（bisacodyl）bisacodyl（ビサコジル）・センノシドsennosideセンノシド（sennoside）sennoside（センノシド） | 腸筋叢myenteric plexus腸筋叢（myenteric plexus）myenteric plexus（腸筋叢）を直接刺激 | 蠕動そのものを起こす |
| 浸透圧性下剤osmotic laxative浸透圧性下剤（osmotic laxative）osmotic laxative（浸透圧性下剤） | ラクツロースlactuloseラクツロース（lactulose）lactulose（ラクツロース）・硫酸マグネシウムmagnesium sulfate, MgSO4硫酸マグネシウム（magnesium sulfate, MgSO4）magnesium sulfate, MgSO4（硫酸マグネシウム） | 浸透圧で水を引く | — |
| 膨張性下剤bulk-forming laxative膨張性下剤（bulk-forming laxative）bulk-forming laxative（膨張性下剤） | 植物繊維plant fibers植物繊維（plant fibers）plant fibers（植物繊維） | 水分吸収water absorption水分吸収（water absorption）water absorption（水分吸収）で便量↑ | 慢性便秘の第一段階 |
⭐ リナクロチドlinaclotideリナクロチド（linaclotide）linaclotide（リナクロチド）だけが「便を軟らかくする」以上のことをする。 細胞外cGMPが粘膜下submucosal粘膜下（submucosal）submucosal（粘膜下）の知覚神経終末に働き内臓知覚過敏visceral hypersensitivity内臓知覚過敏（visceral hypersensitivity）visceral hypersensitivity（内臓知覚過敏）を鎮めるため、便秘型過敏性腸症候群constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS-C)便秘型過敏性腸症候群（constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS-C)）constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS-C)（便秘型過敏性腸症候群）の腹痛そのものを軽減するという他の下剤にはない効果を持つ。これが「便秘型IBSではリナクロチドlinaclotideリナクロチド（linaclotide）linaclotide（リナクロチド）が中心」とされる理由である。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linaclotide'>リナクロチド</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelium'>腸管上皮</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanylate cyclase-C receptor'>GC-C受容体</span>に結合"] --> B["細胞内cGMP濃度が上昇"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein kinase G II (PKG-II)'>プロテインキナーゼGII</span>が活性化"]
C --> D["CFTRがリン酸化され活性化"]
D --> E["管腔側へのCl-・HCO3-分泌が増加"]
E --> F["Na+吸収も抑制され腸管内へ水分が引き込まれる"]
F --> G["腸内容が増加し通過が促進される（便秘改善）"]
A --> H["細胞外へ漏出したcGMPが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='submucosal'>粘膜下</span>の知覚神経終末に作用"]
H --> I["痛覚<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afferent fiber'>求心性線維</span>の興奮性が低下"]
I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='visceral hypersensitivity'>内臓知覚過敏</span>が軽減される（腹痛改善）"]💡 GC-C受容体guanylate cyclase-C receptorGC-C受容体（guanylate cyclase-C receptor）guanylate cyclase-C receptor（GC-C受容体）はもともと「下痢を起こす」ための経路。 ETECのSTa毒素がこの受容体を病的に活性化させ旅行者下痢症traveler's diarrhea旅行者下痢症（traveler's diarrhea）traveler's diarrhea（旅行者下痢症）を起こすのと同じシグナル伝達を、リナクロチドlinaclotideリナクロチド（linaclotide）linaclotide（リナクロチド）は治療域の用量で意図的intentional意図的（intentional）intentional（意図的）に軽く働かせている。用量依存的dose-dependent用量依存的（dose-dependent）dose-dependent（用量依存的）に下痢が主な副作用になるのは、この機序の裏返しだからである。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | 全身にはほとんど吸収されない（腸管内で局所完結） |
| 代謝 | 腸管内のプロテアーゼで不活性代謝物inactive metabolite不活性代謝物（inactive metabolite）inactive metabolite（不活性代謝物）に分解される |
| 全身性相互作用 | 血中に入らないためCYP等を介した全身性の薬物相互作用はほぼ起こさない |
| 服薬タイミング | 食前空腹時の服用で下痢の頻度・重症度が減ると報告されている |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 過敏性腸症候群irritable bowel syndrome, IBS過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome, IBS）irritable bowel syndrome, IBS（過敏性腸症候群） | 過敏性腸症候群irritable bowel syndrome, IBS過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome, IBS）irritable bowel syndrome, IBS（過敏性腸症候群）（便秘型・IBS-C）の第一選択に位置づけられるGC-C受容体guanylate cyclase-C receptorGC-C受容体（guanylate cyclase-C receptor）guanylate cyclase-C receptor（GC-C受容体）作動薬。腹痛・膨満感bloating膨満感（bloating）bloating（膨満感）を含めた症状全体に効果を持つ |
| 慢性便秘 | 他クラスの下剤で効果不十分な慢性特発性便秘 |
用法・用量
経口。食前空腹時（食事の30分以上前が目安）に1日1回内pronation回内（pronation）pronation（回内）服する。用量は適応（IBS-C か慢性便秘か）で異なる。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：イレウス・腸閉塞が既知または疑われる場合
- ⚠️ 低年齢の小児では禁忌。 動物実験animal testing動物実験（animal testing）animal testing（動物実験）で重度脱水による死亡が報告されており、6歳未満には投与しない
- 下痢が高度な場合は減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢（用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）、機序に直結した最も多い副作用） |
| 注意 | 腹痛、鼓腸flatulence鼓腸（flatulence）flatulence（鼓腸） |
| 重篤・まれ | 高度下痢による脱水（特に小児） |
まとめ
- GC-C受容体guanylate cyclase-C receptorGC-C受容体（guanylate cyclase-C receptor）guanylate cyclase-C receptor（GC-C受容体）作動薬。ETEC易熱性毒素heat-labile toxin, LT易熱性毒素（heat-labile toxin, LT）heat-labile toxin, LT（易熱性毒素）（STa）と同じ受容体を治療域の用量で軽く働かせ、Cl⁻分泌↑を介して腸液分泌と通過を促進する。
- 細胞外cGMPが知覚神経を鎮めるため、便通改善だけでなく内臓知覚過敏visceral hypersensitivity内臓知覚過敏（visceral hypersensitivity）visceral hypersensitivity（内臓知覚過敏）（腹痛）も軽減する唯一の下剤クラス。
- 全身にほぼ吸収されず腸管内で作用が完結するため、CYPを介した全身性相互作用がほぼない。
- 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）の下痢が最大の副作用で、食前空腹時投与で軽減しうる。
- 低年齢の小児（6歳未満）には重度脱水のリスクから禁忌。
- 便秘型過敏性腸症候群constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS-C)便秘型過敏性腸症候群（constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS-C)）constipation-predominant irritable bowel syndrome (IBS-C)（便秘型過敏性腸症候群）で中心的な位置づけを持つ。