インスリンのシグナル伝達

🧠 インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） （IR）は「自己リン酸化autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化） するチロシンキナーゼで、IRSIRS（insulin receptor substrate）蛋白というドッキング docking ドッキング（docking） docking（ドッキング） ステーション station ステーション（station） station（ステーション） を介してPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-Akt（代謝）とMAPK（増殖）の2経路に枝分かれする」と読む。 経路の分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） はSH2ドメインをもつアダプター蛋白 adaptor proteinアダプター蛋白（adaptor protein） adaptor protein（アダプター蛋白）。GLUT4GLUT4（glucose transporter 4）膜移行にはPI3K依存経路と非依存経路（Cbl/CAP、脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト））の2ルートがある。IRS-1/2ノックアウトマウス knockout mouse ノックアウトマウス（knockout mouse） knockout mouse（ノックアウトマウス） の表現型の違いが、各分子の役割を教えてくれる。

インスリン受容体の構造

インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） は膜貫通糖タンパク transmembrane glycoprotein 膜貫通糖タンパク（transmembrane glycoprotein） transmembrane glycoprotein（膜貫通糖タンパク） で、α₂β₂ヘテロ四量体 heterotetramerヘテロ四量体（heterotetramer） heterotetramer（ヘテロ四量体）（2つのα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖） ＋2つのβ鎖 beta chainβ鎖（beta chain） beta chain（β鎖）、S-S結合で連結）。

• インスリン非存在下では受容体チロシンキナーゼ receptor tyrosine kinase (RTK) 受容体チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（受容体チロシンキナーゼ） 活性は低く保たれ、インスリンがα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖） に結合すると構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） によりβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） のキナーゼ活性が亢進する。
• インスリン結合でコンフォメーション変化 conformational change コンフォメーション変化（conformational change） conformational change（コンフォメーション変化） が起き抑制が解除、自己リン酸化autophosphorylation自己リン酸化（autophosphorylation）autophosphorylation（自己リン酸化）（隣接β鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） 同士が互いのTyr残基をリン酸化）が起こり、内因性基質endogenous substrate 内因性基質（endogenous substrate）endogenous substrate（内因性基質） のTyrリン酸化へ進む。
• IRS-1/2のSer/Thrリン酸化（PKA・PKC・mTOR/S6Kなどによる）はインスリンシグナルを負に制御する。2型糖尿病でのシグナル低下にも関与する。

IRS蛋白

活性化した受容体はIRSファミリー（IRS-1〜4）をリン酸化する。リン酸化TyrはSH2ドメインをもつシグナル分子（PI3K、SHP2、Grb2など）のドッキング docking ドッキング（docking） docking（ドッキング） 部位になる。

⚠️ IRSファミリーは4種類あるが、ヒトで生理的に重要なのはIRS-1とIRS-2。 「IRS-3＝脂肪組織」はラット ratラット（rat） rat（ラット）・マウスの知見で、ヒトには当てはまらない。

下流の2大経路

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin receptor'>インスリン受容体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>）"]
  A --> B["IRS-1/2（リン酸化Tyr、SH2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='docking'>ドッキング</span>部位）"]
  B --> C["Grb2 → Ras → MAPKカスケード<br>（増殖・分化、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitogenic'>有糸分裂促進</span>効果）"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>（p85制御＋p110<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic subunit'>触媒サブユニット</span>）"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate'>PIP3</span>産生 → PDK1活性化"]
  E --> F["Akt/PKB、PKCι/ζ、mTOR、p70S6キナーゼ"]
  F --> G["GSK-3阻害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 4'>GLUT4</span>膜移行・グリコーゲン/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis'>タンパク合成</span>・遺伝子発現（例：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucokinase'>グルコキナーゼ</span>）"]

• Grb2→MAPK経路: インスリンの有糸分裂促進 mitogenic 有糸分裂促進（mitogenic） mitogenic（有糸分裂促進） （増殖）効果を媒介。他の成長因子受容体 growth factor receptor 成長因子受容体（growth factor receptor） growth factor receptor（成長因子受容体） とも共通の経路。
• PI3K→Akt経路: インスリンの代謝効果の中核。PI3Kはp85（制御、IRSと結合）＋p110（触媒）からなり、膜のPIP₂をPIP₃に変える（下図）。PIP₃がPDK1を活性化し、Akt（Ser/Thrキナーゼ、基質にGSK-3など）・PKC同位体 isotope同位体（isotope） isotope（同位体）・mTOR・p70S6キナーゼへ連鎖。

PI3Kが触媒する脂質リン酸化

flowchart TD
  PIP2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>-4,5-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bisphosphate'>ビスリン酸</span><br>PIP₂"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphoinositide 3-kinase'>PI3K</span>（p110<span class='jp-term jp-term-diagram' title='catalytic subunit'>触媒サブユニット</span>）<br>ATP → ADP<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inositol'>イノシトール</span>環3位をリン酸化"| PIP3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>-3,4,5-三リン酸<br>PIP₃"]
  PIP3 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase and tensin homolog'>PTEN</span>（3位ホスファターゼ）<br>H₂O → Pi<br>シグナルの停止"| PIP2

• PIP₃は膜上でPDK1とAktのPHドメインを集め、PDK1がAktをリン酸化・活性化する。
• PTENPTEN（phosphatase and tensin homolog）がPIP₃を脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） してPIP₂へ戻すことで、シグナルは切られる。

Akt→GSK-3→グリコーゲン合成酵素

flowchart TD
  GSK["GSK-3<br>（活性型）"] -->|"Akt<br>ATP → ADP<br>インスリンで促進"| GSKi["リン酸化GSK-3<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）"]
  GSa["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>型・活性型）"] -->|"GSK-3<br>ATP → ADP"| GSi["リン酸化<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen synthase'>グリコーゲン合成酵素</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive form'>不活性型</span>）"]
  GSi -->|"プロテインホスファターゼ1<br>H₂O → Pi"| GSa

⭐ Aktの基質GSK-3を抑えるとグリコーゲン合成 glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis） glycogen synthesis（グリコーゲン合成） が進む。 GSK-3はグリコーゲン合成酵素 glycogen synthase グリコーゲン合成酵素（glycogen synthase） glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素） を抑制的にリン酸化する酵素。インスリン→AktがGSK-3をリン酸化して不活性化すると、合成酵素をリン酸化する力が弱まり、脱リン酸化dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation）dephosphorylation（脱リン酸化） 型（活性型）の割合が増えてグリコーゲン合成 glycogen synthesis グリコーゲン合成（glycogen synthesis） glycogen synthesis（グリコーゲン合成） が進む。

GLUT4膜移行の2ルート

• PI3K依存経路: 上記のAkt経路がGLUT4の細胞内プール intracellular pool 細胞内プール（intracellular pool） intracellular pool（細胞内プール） から細胞膜への移行を促す（主要経路）。
• Cbl/CAP-TC10経路（脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト）、PI3K非依存）: 主に脂肪細胞 adipocyte 脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞） で提唱された並行経路。TC10活性化と脂質ラフト lipid raft 脂質ラフト（lipid raft） lipid raft（脂質ラフト） 局在がGLUT4移行に関与する報告がある一方、CAP/Cbl/CrkIIの必須性は一部で再現されておらず、証拠は一致していない³。

IRS-1 vs IRS-2ノックアウトマウス（実験的知見）

ノックアウトマウスknockout mouse ノックアウトマウス（knockout mouse）knockout mouse（ノックアウトマウス） の表現型の違いから、IRS-1とIRS-2の役割分担が分かる。

💡 IRS-1とIRS-2は機能が重なりつつ、組織ごとに寄与が異なる。 IRS-1欠損では成長遅延 growth retardation 成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延） とインスリン抵抗性が目立ち、IRS-2欠損では末梢インスリン抵抗性にβ細胞代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） が重なって糖尿病を発症する⁴。

2型糖尿病の病態生理（要点）

• インスリン抵抗性が2型糖尿病の中心的異常で、症状発現前から検出可能。肥満に伴って進行。
• 当初はβ細胞が基礎・食後インスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を増やして代償するが、やがて代償不能になり耐糖能異常 impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常） →糖尿病へ進行。
• β細胞のグルコース感知（グルコキナーゼglucokinase グルコキナーゼ（glucokinase）glucokinase（グルコキナーゼ） が律速）→解糖→ミトコンドリアでのATP産生→ATP感受性K⁺チャネル閉鎖→脱分極→Ca²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） 開口→インスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌）、という機構はインスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） の機構と共通。

まとめ

• インスリン受容体insulin receptor インスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体） はα₂β₂型RTK。インスリン結合で自己リン酸化 autophosphorylation 自己リン酸化（autophosphorylation） autophosphorylation（自己リン酸化） しキナーゼ活性が解放される。Ser/Thrリン酸化は逆に抑制的。
• IRS蛋白がリン酸化Tyrを介しSH2アダプター（Grb2・PI3K等）をドッキング docking ドッキング（docking） docking（ドッキング） させ、経路が分岐。ヒトで働くのは主にIRS-1とIRS-2（IRS-3はヒトに機能的遺伝子が無い）。
• Grb2→MAPKは増殖効果、PI3K（PIP₂→PIP₃）→Akt/PKB→GSK-3阻害・mTORは代謝効果（GLUT4移行・グリコーゲン合成glycogen synthesisグリコーゲン合成（glycogen synthesis）glycogen synthesis（グリコーゲン合成））を媒介。PTENがPIP₃をPIP₂に戻してシグナルを止める。
• GLUT4移行にはPI3K-Akt系が重要で、脂質ラフトlipid raft脂質ラフト（lipid raft）lipid raft（脂質ラフト）/TC10やアクチン再編成が協調するモデルも提唱されるが、その必須性には議論がある。
• IRS-1 KOは成長遅延 growth retardation 成長遅延（growth retardation） growth retardation（成長遅延） とインスリン抵抗性・耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） （糖尿病は典型的ではない）、IRS-2 KOは成長が比較的保たれるが末梢インスリン抵抗性とβ細胞代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） で2型糖尿病を発症（いずれもマウスの知見）。