ビオチニダーゼ欠損症

🧠 全体像：ビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） は「ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） を作れない病気ではなく、ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） を再利用できない病気」である。カルボキシラーゼcarboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase）carboxylase（カルボキシラーゼ） に結合したビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を切り出して回収する酵素が欠けるため、体内のビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） が枯れて4つのカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） が同時に働かなくなる。臨床上の要点は2つ——⭐ 経口ビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） という安価な薬で発症を完全に防げること、⚠️ いったん生じた感音難聴はビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を開始しても不変にとどまり、視神経萎縮optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy）optic atrophy（視神経萎縮） も発症から治療開始までが長いほど戻りにくいこと。だから「発症してから治す病気」ではなく「発症前に見つける病気」である。

病態

ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） はプロピオニルCoAカルボキシラーゼ propionyl-CoA carboxylaseプロピオニルCoAカルボキシラーゼ（propionyl-CoA carboxylase） propionyl-CoA carboxylase（プロピオニルCoAカルボキシラーゼ）・メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼmethylcrotonyl-CoA carboxylaseメチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ（methylcrotonyl-CoA carboxylase）methylcrotonyl-CoA carboxylase（メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ）・ピルビン酸カルボキシラーゼpyruvate carboxylaseピルビン酸カルボキシラーゼ（pyruvate carboxylase）pyruvate carboxylase（ピルビン酸カルボキシラーゼ）・アセチルCoAカルボキシラーゼacetyl-CoA carboxylase アセチルCoAカルボキシラーゼ（acetyl-CoA carboxylase）acetyl-CoA carboxylase（アセチルCoAカルボキシラーゼ） という4つのカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） である。ビオチニダーゼbiotinidase ビオチニダーゼ（biotinidase）biotinidase（ビオチニダーゼ） はタンパクに結合したビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を遊離させる酵素で、これを欠くとビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） の再利用が止まり、4酵素の活性が同時に低下する複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） （MCD）の病像になる¹。

先天性ビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 代謝異常症はもう1つ、アポ酵素apoenzyme アポ酵素（apoenzyme）apoenzyme（アポ酵素） にビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を結合させるホロカルボキシラーゼ合成酵素holocarboxylase synthetase ホロカルボキシラーゼ合成酵素（holocarboxylase synthetase）holocarboxylase synthetase（ホロカルボキシラーゼ合成酵素） （HCS）欠損症がある。従来は「新生児早発型 early onset 早発型（early onset） early onset（早発型） ＝HCS欠損症、乳幼児遅発型 late onset 遅発型（late onset） late onset（遅発型） ＝ビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiencyビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症）」と対応づけられてきたが、HCS欠損症にも乳幼児発症例があり、⚠️ 臨床病型と原因酵素は必ずしも一致しない¹。常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） である²。

酵素活性で2型に分ける²。

💡 p.Asp444Hisの読み方。 高度欠損profound deficiency 高度欠損（profound deficiency）profound deficiency（高度欠損） アレルとの複合ヘテロ接合 compound heterozygous 複合ヘテロ接合（compound heterozygous） compound heterozygous（複合ヘテロ接合） では活性が約20〜25%（部分欠損partial deficiency部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損））になるが、p.Asp444Hisのホモ接合は約45〜50%でビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 治療を要しない²。

臨床像（未治療の場合）

未治療の高度欠損 profound deficiency 高度欠損（profound deficiency） profound deficiency（高度欠損） の症状は生後1週から10歳の間に現れ、平均発症年齢は3.5か月である²。

• 神経：最も多いのはけいれん（通常はミオクロニー発作 myoclonic seizureミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作）。全般発作generalized seizure全般発作（generalized seizure）generalized seizure（全般発作）・焦点発作focal seizure焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作）・点頭てんかんinfantile spasms 点頭てんかん（infantile spasms）infantile spasms（点頭てんかん） の報告もある）と筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）。年長児では運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）と発達遅滞が加わり、発達退行developmental regression発達退行（developmental regression）developmental regression（発達退行）の形で気づかれる。年長児・思春期例では進行性の痙性不全麻痺 spastic paresis 痙性不全麻痺（spastic paresis） spastic paresis（痙性不全麻痺） と脊髄症 myelopathy 脊髄症（myelopathy） myelopathy（脊髄症） が現れうる²。
• 感覚器：未治療で症候性の高度欠損 profound deficiency 高度欠損（profound deficiency） profound deficiency（高度欠損） の約76%に感音難聴があり、⚠️ ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） を開始しても改善も消失もせず不変にとどまる。視神経萎縮optic atrophy視神経萎縮（optic atrophy）optic atrophy（視神経萎縮）・暗点scotoma 暗点（scotoma）scotoma（暗点） もみられる²。
• 皮膚・呼吸・哺乳：湿疹様皮疹 eczematous rash湿疹様皮疹（eczematous rash） eczematous rash（湿疹様皮疹）、脱毛、細胞性免疫の障害によるウイルス・真菌感染の反復、過換気hyperventilation過換気（hyperventilation）hyperventilation（過換気）・喉頭性喘鳴stridor喉頭性喘鳴（stridor）stridor（喉頭性喘鳴）・中枢性無呼吸central apnea中枢性無呼吸（central apnea）central apnea（中枢性無呼吸）、哺乳の問題。⭐ これらはビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 治療で通常消失する²。

⚠️ 思春期・成人発症型は多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） される。 未治療のまま思春期・成人期に至った例が、突然の視力低下 decreased visual acuity 視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下） を伴う進行性視神経症 progressive optic neuropathy進行性視神経症（progressive optic neuropathy） progressive optic neuropathy（進行性視神経症）・末梢神経障害・痙性対麻痺spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺） で発症し、初診時に視神経脊髄炎スペクトラム障害neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD 視神経脊髄炎スペクトラム障害（neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害） または多発性硬化症multiple sclerosis多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症）と診断されることが多い。⭐ GeneReviewsは、治療可能であることを理由に、これらと診断された人は全員ビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） の検査を受けるべきだと勧告している²。数か月のビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 治療で眼所見が改善・消失し、痙性対麻痺spastic paraplegia 痙性対麻痺（spastic paraplegia）spastic paraplegia（痙性対麻痺） も改善しうる²。

検査所見

• 代謝性ケト乳酸アシドーシスmetabolic ketolactic acidosis代謝性ケト乳酸アシドーシス（metabolic ketolactic acidosis）metabolic ketolactic acidosis（代謝性ケト乳酸アシドーシス）、軽度の高アンモニア血症 hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia） hyperammonemia（高アンモニア血症）²
• 有機酸尿organic aciduria有機酸尿（organic aciduria）organic aciduria（有機酸尿）。MCDに特徴的な3-ヒドロキシプロピオン酸3-hydroxypropionic acid3-ヒドロキシプロピオン酸（3-hydroxypropionic acid）3-hydroxypropionic acid（3-ヒドロキシプロピオン酸）・メチルクエン酸methylcitric acidメチルクエン酸（methylcitric acid）methylcitric acid（メチルクエン酸）・3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸）・3-メチルクロトニルグリシン3-methylcrotonylglycine3-メチルクロトニルグリシン（3-methylcrotonylglycine）3-methylcrotonylglycine（3-メチルクロトニルグリシン）・乳酸の排泄増加を示し、とくに3-メチルクロトニルグリシン 3-methylcrotonylglycine 3-メチルクロトニルグリシン（3-methylcrotonylglycine） 3-methylcrotonylglycine（3-メチルクロトニルグリシン） とメチルクエン酸 methylcitric acid メチルクエン酸（methylcitric acid） methylcitric acid（メチルクエン酸） の同時上昇が重要である¹
• ⚠️ 3-ヒドロキシイソ吉草酸3-hydroxyisovaleric acid 3-ヒドロキシイソ吉草酸（3-hydroxyisovaleric acid）3-hydroxyisovaleric acid（3-ヒドロキシイソ吉草酸） のみのこともあり、症候性であっても尿中有機酸 urinary organic acids 尿中有機酸（urinary organic acids） urinary organic acids（尿中有機酸） が正常でありうる²

新生児マススクリーニング——日本と欧米で入口が違う

⚠️ 同じ疾患を拾うのに使っている検査が違う。

日本での頻度には大きな開きがある。HCS欠損症は100万人に1人であるのに対し、ビオチニダーゼ欠損症biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency）biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） は欧米では6万人に1人とされる一方、⚠️ わが国で確認されたのはこれまで数例のみで、日本のMCDではHCS欠損症の診断が優先される¹。世界的なスクリーニング成績では高度欠損 profound deficiency 高度欠損（profound deficiency） profound deficiency（高度欠損） 13万7401人に1人・部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） 10万9921人に1人・合計6万1067人に1人、保因者は約120人に1人である²。

C5-OHが上がる疾患は他にもあるため、鑑別が要る——3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損症 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損症（3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency） 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency（3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損症）、児の母が同症の罹患者である場合、HMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）リアーゼ lyase リアーゼ（lyase） lyase（リアーゼ） 欠損症、ビオチン欠乏症biotin deficiency ビオチン欠乏症（biotin deficiency）biotin deficiency（ビオチン欠乏症） （早産低出生体重児preterm low birth weight infant 早産低出生体重児（preterm low birth weight infant）preterm low birth weight infant（早産低出生体重児） の潜在性 latent 潜在性（latent） latent（潜在性） 欠乏を含む）、3-メチルグルタコン酸血症3-methylglutaconic aciduria3-メチルグルタコン酸血症（3-methylglutaconic aciduria）3-methylglutaconic aciduria（3-メチルグルタコン酸血症）、βケトチオラーゼ欠損症beta-ketothiolase deficiencyβケトチオラーゼ欠損症（beta-ketothiolase deficiency）beta-ketothiolase deficiency（βケトチオラーゼ欠損症）¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn mass screening'>新生児マススクリーニング</span>で異常<br>（欧米：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotinidase'>ビオチニダーゼ</span>活性低値／日本：C5-OH高値）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='confirmatory test'>確認検査</span>と並行して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotin'>ビオチン</span>投与をただちに開始"]
    B --> C["血清・血漿の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='biotinidase'>ビオチニダーゼ</span>活性を測定"]
    C --> D{"活性は平均正常値の何%か"}
    D -->|"10%未満"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='profound deficiency'>高度欠損</span>"]
    D -->|"10〜30%"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='partial deficiency'>部分欠損</span>"]
    D -->|"結果が曖昧"| G["BTDの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free biotin'>遊離型ビオチン</span>5〜10 mg/日を生涯継続"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free biotin'>遊離型ビオチン</span>2.5〜10 mg/日を生涯継続"]

⚠️ 偽陽性がある。 早産児、および十分に乾燥する前にプラスチック plastic プラスチック（plastic） plastic（プラスチック） へ入れた検体でスクリーニングの偽陽性が起こりうる。それでも異常の報告を受けた時点で、確認検査confirmatory test 確認検査（confirmatory test）confirmatory test（確認検査） を待たずにビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を開始する²。日本ではMCDのうちHCS欠損症かビオチニダーゼ欠損症 biotinidase deficiency ビオチニダーゼ欠損症（biotinidase deficiency） biotinidase deficiency（ビオチニダーゼ欠損症） かの確定に遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） または酵素活性測定 enzyme activity assay 酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定） を要し、ビオチニダーゼbiotinidase ビオチニダーゼ（biotinidase）biotinidase（ビオチニダーゼ） 活性測定はごく限られた施設でしか行われていない¹。

治療と経過観察

治療はタンパク結合protein binding タンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合） 型ではない遊離型のビオチンbiotinビオチン（biotin）biotin（ビオチン）を経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与）し、生涯続ける。高度欠損profound deficiency 高度欠損（profound deficiency）profound deficiency（高度欠損） で5〜10 mg/日、部分欠損partial deficiency 部分欠損（partial deficiency）partial deficiency（部分欠損） で2.5〜10 mg/日である²。日本のガイドラインはMCDに対して10 mg/日からの投与を示し、重症型の多い日本のHCS欠損症では100 mg/日に及ぶ超大量を要する場合があるとしている¹。

代謝失調metabolic decompensation 代謝失調（metabolic decompensation）metabolic decompensation（代謝失調） とアシドーシスには輸液と重炭酸 bicarbonate 重炭酸（bicarbonate） bicarbonate（重炭酸） で対応するが、⭐ ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） 投与により代謝異常そのものは数時間から数日で急速に是正される²。難聴には補聴器を、高度なら人工内耳 cochlear implant 人工内耳（cochlear implant） cochlear implant（人工内耳） を検討する²。

⚠️ 生卵を避ける。 卵白のアビジン avidin アビジン（avidin） avidin（アビジン） がビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） と結合して利用性を下げるためで、十分に加熱した卵は加熱によりアビジン avidin アビジン（avidin） avidin（アビジン） が失活するので問題ない²。

治療中に症状が再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） したら、アドヒアランスadherence アドヒアランス（adherence）adherence（アドヒアランス） 低下の評価として尿中有機酸分析 urinary organic acid analysis 尿中有機酸分析（urinary organic acid analysis） urinary organic acid analysis（尿中有機酸分析） を考慮する²。同胞に患者がいる新生児は、確定検査の結果を待たずに出生時からビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） を開始する²。

予後

けいれんと生化学的異常はビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 開始後すみやかに改善し、皮膚所見の改善が続き、脱毛のある小児では数週から数か月で発毛 hair growth 発毛（hair growth） hair growth（発毛） が戻る。⚠️ 視神経萎縮optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy）optic atrophy（視神経萎縮） と難聴は、発症から治療開始までの期間が長いほど治療抵抗性になる。 生涯にわたるビオチン biotin ビオチン（biotin） biotin（ビオチン） 補充を続ける限り、正常な寿命が期待される²。

まとめ

• ビオチンbiotin ビオチン（biotin）biotin（ビオチン） の再利用が止まり4つのカルボキシラーゼ carboxylase カルボキシラーゼ（carboxylase） carboxylase（カルボキシラーゼ） が同時に働かなくなる常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） の先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） で、複合カルボキシラーゼ欠損症multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency）multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） の一方の原因（他方はHCS欠損症）である。
• 血清ビオチニダーゼ biotinidase ビオチニダーゼ（biotinidase） biotinidase（ビオチニダーゼ） 活性10%未満が高度欠損 profound deficiency高度欠損（profound deficiency） profound deficiency（高度欠損）、10〜30%が部分欠損 partial deficiency部分欠損（partial deficiency） partial deficiency（部分欠損）。p.Asp444Hisのホモ接合は約45〜50%で治療を要しない。
• 未治療なら平均3.5か月でけいれん・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・皮疹・脱毛を発症し、⚠️ 感音難聴（約76%）は治療しても不変にとどまり、視神経萎縮optic atrophy 視神経萎縮（optic atrophy）optic atrophy（視神経萎縮） は発症から治療開始までが長いほど治療抵抗性になる。思春期以降の発症例は多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） されやすい。
• 日本では複合カルボキシラーゼ欠損症 multiple carboxylase deficiency 複合カルボキシラーゼ欠損症（multiple carboxylase deficiency） multiple carboxylase deficiency（複合カルボキシラーゼ欠損症） としてC5-OHで拾う一次対象疾患 primary target disease of newborn screening 一次対象疾患（primary target disease of newborn screening） primary target disease of newborn screening（一次対象疾患） だが、確認例は数例にとどまり、MCDではHCS欠損症の診断が優先される。
• 治療は遊離型ビオチン free biotin 遊離型ビオチン（free biotin） free biotin（遊離型ビオチン） の経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） （高度欠損profound deficiency 高度欠損（profound deficiency）profound deficiency（高度欠損） 5〜10 mg/日）を生涯継続。スクリーニング異常の報告を受けた時点で、確定を待たずに開始する。