ビタミンD依存性くる病

🧠 全体像：ビタミンD依存性くる病 vitamin D-dependent rickets ビタミンD依存性くる病（vitamin D-dependent rickets） vitamin D-dependent rickets（ビタミンD依存性くる病） （VDDR）は、日光・食事は十分でもビタミンDの活性化経路そのものが遺伝的に働かないために生じる、くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の遺伝性サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） である。⚠️ 型の見分け方が本ノートの核心。 1A型（CYP27B1＝1α水酸化酵素 1-alpha-hydroxylase 1α水酸化酵素（1-alpha-hydroxylase） 1-alpha-hydroxylase（1α水酸化酵素） 欠損）・1B型（CYP2R1＝25水酸化酵素 25-hydroxylase 25水酸化酵素（25-hydroxylase） 25-hydroxylase（25水酸化酵素） 欠損）は活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） を作れない病態で少量の補充で反応するのに対し、2A型（VDR変異）は活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） を受け取れない標的臓器抵抗性target organ resistance 標的臓器抵抗性（target organ resistance）target organ resistance（標的臓器抵抗性） の病態で、1,25(OH)₂D値はむしろ高値をとり、治療にも大量投与を要する。

病態生理と型の分類

• 通常の経路は、皮膚・食事由来のビタミンDが肝で25位水酸化され25(OH)Dに、次いで腎近位尿細管 renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule） renal proximal tubule（腎近位尿細管） で**1α水酸化酵素 1-alpha-hydroxylase 1α水酸化酵素（1-alpha-hydroxylase） 1-alpha-hydroxylase（1α水酸化酵素） （CYP27B1）**により1位水酸化されて活性型1,25(OH)₂D（カルシトリオールcalcitriolカルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール））となり、ビタミンD受容体vitamin D receptor (VDR) ビタミンD受容体（vitamin D receptor (VDR)）vitamin D receptor (VDR)（ビタミンD受容体） （VDR）を介して腸管Ca吸収 intestinal calcium absorption 腸管Ca吸収（intestinal calcium absorption） intestinal calcium absorption（腸管Ca吸収） を促す（詳細はビタミンD代謝物vitamin D metabolitesビタミンD代謝物（vitamin D metabolites）vitamin D metabolites（ビタミンD代謝物）を参照）。
• 1A型（VDDR1A）：CYP27B1の常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） 変異により25(OH)Dから1,25(OH)₂Dへの変換ができない。原料（25(OH)D）はあるのに活性化する酵素が無い状態¹。
• 1B型（VDDR1B）：CYP2R1（肝の主要な25水酸化酵素 25-hydroxylase25水酸化酵素（25-hydroxylase） 25-hydroxylase（25水酸化酵素））の変異により、そもそも25(OH)D自体が作られにくい。1A型よりさらに上流の障害にあたる。
• 2A型（VDDR2A）：VDRの変異により受容体が1,25(OH)₂Dと相互作用できなくなる標的臓器抵抗性 target organ resistance 標的臓器抵抗性（target organ resistance） target organ resistance（標的臓器抵抗性） の病態¹。ホルモンは作られているのに受け取れない状態であり、1A・1B型とは成り立ちが逆になる。
• 💡 「作れない（1A・1B）」か「受け取れない（2A）」かが、1,25(OH)₂D値の向きを決める。 1A・1B型では活性型ホルモンが作られないため1,25(OH)₂Dは低値になるが、2A型では受容体不応性 receptor unresponsiveness 受容体不応性（receptor unresponsiveness） receptor unresponsiveness（受容体不応性） を代償しようとPTHPTH（parathyroid hormone）上昇→1α水酸化酵素 1-alpha-hydroxylase 1α水酸化酵素（1-alpha-hydroxylase） 1-alpha-hydroxylase（1α水酸化酵素） 刺激が働き続けるため、1,25(OH)₂Dはむしろ高値をとる¹。
• ⚠️ 2A型の一部（重症型）は全身性の脱毛を伴うことがある。VDRが毛包の周期にも関与するためで、脱毛の有無は1A・1B型との臨床的な鑑別点になる。

ビタミンD欠乏性くる病・低リン血症性くる病との鑑別

⚠️ 25(OH)D・1,25(OH)₂D・リンの組み合わせが型を決める。 くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）の中で、本症は栄養性のビタミンD欠乏性くる病 vitamin D-deficiency ricketsビタミンD欠乏性くる病（vitamin D-deficiency rickets） vitamin D-deficiency rickets（ビタミンD欠乏性くる病）、腎リン喪失renal phosphate wasting 腎リン喪失（renal phosphate wasting）renal phosphate wasting（腎リン喪失） 型の低リン血症性くる病 hypophosphatemic rickets 低リン血症性くる病（hypophosphatemic rickets） hypophosphatemic rickets（低リン血症性くる病） （X連鎖性低リン血症X-linked hypophosphatemia X連鎖性低リン血症（X-linked hypophosphatemia）X-linked hypophosphatemia（X連鎖性低リン血症） 〈XLHXLH（X-linked hypophosphatemia）〉など）と検査値 Labs 検査値（Labs） Labs（検査値） パターンで区別する。

VDDR1A の生化学プロファイルは、高度な低カルシウム血症 hypocalcemia低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症）・正常〜軽度低値の血清リン serum phosphate血清リン（serum phosphate） serum phosphate（血清リン）・アルカリホスファターゼalkaline phosphatase (ALP) アルカリホスファターゼ（alkaline phosphatase (ALP)）alkaline phosphatase (ALP)（アルカリホスファターゼ） 高値・PTH高値・正常〜高値の25(OH)Dという組み合わせで特徴づけられる²。⚠️ 25(OH)Dが正常であることは「ビタミンD欠乏性ではない」ことを示すだけで、VDDR自体を除外しない——1A・2A型では25(OH)Dは正常のことが多く、低リン血症性くる病hypophosphatemic rickets 低リン血症性くる病（hypophosphatemic rickets）hypophosphatemic rickets（低リン血症性くる病） との鑑別にはリン・PTHの組み合わせが必要になる。

臨床像

• 発症は乳幼児期が典型的で、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、O脚・X脚genu valgumX脚（genu valgum）genu valgum（X脚）などの骨変形bone deformity骨変形（bone deformity）bone deformity（骨変形）、手関節・足関節ankle joint 足関節（ankle joint）ankle joint（足関節） の肥厚、くる病数珠rachitic rosaryくる病数珠（rachitic rosary）rachitic rosary（くる病数珠）、歩行開始の遅延を来す²。
• 高度な低カルシウム血症 hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia） hypocalcemia（低カルシウム血症） を背景に、乳児期にはテタニー tetanyテタニー（tetany） tetany（テタニー）・低カルシウム血症hypocalcemia 低カルシウム血症（hypocalcemia）hypocalcemia（低カルシウム血症） 性けいれんで発見されることがある。
• 画像上は骨幹端 metaphysis 骨幹端（metaphysis） metaphysis（骨幹端） の杯状変形 cupping杯状変形（cupping） cupping（杯状変形）・拡大・毛羽立ちfraying (metaphyseal) 毛羽立ち（fraying (metaphyseal)）fraying (metaphyseal)（毛羽立ち） を認める（くる病・骨軟化症osteomalacia骨軟化症（osteomalacia）osteomalacia（骨軟化症）に共通する所見）²。
• 2A型では上記に加え、全身性脱毛generalized alopecia 全身性脱毛（generalized alopecia）generalized alopecia（全身性脱毛） を伴うことがある点が他の型と異なる。

治療

flowchart TD
  A["高度低Ca血症＋くる病所見"] --> B{"1,25(OH)2Dは低値？高値？"}
  B -->|"低値（作れない）"| C["VDDR1A/1B"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcitriol'>カルシトリオール</span>少量〜中等量で反応"]
  B -->|"高値（受け取れない）"| E["VDDR2A"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcitriol'>カルシトリオール</span>大量投与＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcium supplementation'>カルシウム補充</span>"]
  F --> G{"経口療法で反応不十分？"}
  G -->|"はい（受容体抵抗性が強い）"| H["高用量カルシウム<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous drip infusion (IV infusion)'>点滴</span>を要することがある"]

• 1A・1B型：欠けている活性化段階を薬理学的にバイパスするカルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） （活性型ビタミンDactive vitamin D活性型ビタミンD（active vitamin D）active vitamin D（活性型ビタミンD））の投与に良好に反応する¹。
• 2A型：受容体そのものが抵抗性であるため、カルシトリオールcalcitriol カルシトリオール（calcitriol）calcitriol（カルシトリオール） の高用量投与とカルシウム補充 calcium supplementation カルシウム補充（calcium supplementation） calcium supplementation（カルシウム補充） が必要になる¹。標準量の活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） では反応が乏しく、経口療法でも制御できない重症例では、受容体を介さない機序でCaを補うため高用量カルシウム点滴療法 infusion therapy 点滴療法（infusion therapy） infusion therapy（点滴療法） が必要になることがある。
• いずれの型も、栄養性のビタミンD欠乏性くる病 vitamin D-deficiency rickets ビタミンD欠乏性くる病（vitamin D-deficiency rickets） vitamin D-deficiency rickets（ビタミンD欠乏性くる病） で用いるコレカルシフェロールcholecalciferolコレカルシフェロール（cholecalciferol）cholecalciferol（コレカルシフェロール）（未活性型）の増量だけでは反応しない点が診断的にも治療的 therapeutic 治療的（therapeutic） therapeutic（治療的） にも重要である——1A・1B型は活性化できず、2A型は受容体が反応しないため。

まとめ

• VDDRはビタミンD活性化経路の遺伝的異常 genetic abnormality 遺伝的異常（genetic abnormality） genetic abnormality（遺伝的異常） によるくる病で、1A型（CYP27B1）・1B型（CYP2R1）は活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） を「作れない」病態、2A型（VDR）は「受け取れない」標的臓器抵抗性 target organ resistance 標的臓器抵抗性（target organ resistance） target organ resistance（標的臓器抵抗性） の病態である。
• 1,25(OH)₂D値の向き（1A・1B型で低値、2A型で高値）が型を分ける鍵で、2A型は全身性脱毛 generalized alopecia 全身性脱毛（generalized alopecia） generalized alopecia（全身性脱毛） を伴うことがある。
• ビタミンD欠乏性くる病vitamin D-deficiency rickets ビタミンD欠乏性くる病（vitamin D-deficiency rickets）vitamin D-deficiency rickets（ビタミンD欠乏性くる病） は25(OH)D低値、低リン血症性くる病hypophosphatemic rickets 低リン血症性くる病（hypophosphatemic rickets）hypophosphatemic rickets（低リン血症性くる病） （XLH等）はリンの著明低値がそれぞれ目立ち、VDDRとは25(OH)D・1,25(OH)₂D・リンの組み合わせで鑑別する。
• 治療は1A・1B型がカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） 少量〜中等量、2A型がカルシトリオール calcitriol カルシトリオール（calcitriol） calcitriol（カルシトリオール） 高用量＋カルシウム補充 calcium supplementation カルシウム補充（calcium supplementation） calcium supplementation（カルシウム補充） で、未活性型ビタミンD active vitamin D 活性型ビタミンD（active vitamin D） active vitamin D（活性型ビタミンD） の増量だけでは効かない。