低悪性度神経膠腫

🧠 全体像：「低悪性度神経膠腫low-grade glioma低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫）」は病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） 名ではなく、小児期に好発するWHOWHO（World Health Organization） grade 1〜2の神経膠 nerve glue 神経膠（nerve glue） nerve glue（神経膠） 系腫瘍を束ねる臨床的な総称である。毛様細胞性星細胞腫pilocytic astrocytoma毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）pilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫）・神経節膠腫ganglioglioma神経節膠腫（ganglioglioma）ganglioglioma（神経節膠腫）・多形黄色星細胞腫pleomorphic xanthoastrocytoma多形黄色星細胞腫（pleomorphic xanthoastrocytoma）pleomorphic xanthoastrocytoma（多形黄色星細胞腫）などはWHO中枢神経腫瘍 CNS tumor 中枢神経腫瘍（CNS tumor） CNS tumor（中枢神経腫瘍） 分類第5版（CNS5）では別々の腫瘍型に分類されるが、MAPK経路（特にBRAF）の異常という共通の分子基盤を持つことが多く、この共通性が近年ダブラフェニブ＋トラメチニブ dabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib） dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） のような分子標的薬を「組織型を横断して」使える根拠になっている。成人に多いIDHIDH（isocitrate dehydrogenase）変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） のびまん性低悪性度神経膠腫 low-grade glioma 低悪性度神経膠腫（low-grade glioma） low-grade glioma（低悪性度神経膠腫） とは別の実体であり、両者を同じ「低悪性度神経膠腫low-grade glioma低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫）」という語で混同しないことが重要である。

位置づけと分類

WHO CNS5は、形態と分子所見を統合して腫瘍型を決め、その後にCNS WHO gradeを付けるという方式を取る。小児で頻度が高いこの実体は、単一の腫瘍型ではなく複数の腫瘍型にまたがる。

💡 「低悪性度神経膠腫low-grade glioma低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫）」という言葉を臨床・治験clinical trial治験（clinical trial）clinical trial（治験）・添付文書で見たときは、単一の病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） ではなく、この束ねられた集団を指していると読み替える。ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） の小児適応も、特定の一腫瘍型ではなく「BRAF V600E変異陽性の低悪性度神経膠腫 low-grade glioma低悪性度神経膠腫（low-grade glioma） low-grade glioma（低悪性度神経膠腫）」という分子で定義された集団に対して与えられている¹。

分子病理

多くの症例でMAPK経路（RAS-RAF-MEK-ERK）を活性化させる異常を持つ。代表的なものがBRAF V600E点変異とBRAF融合遺伝子（KIAA1549-BRAFなど）で、毛様細胞性星細胞腫pilocytic astrocytoma毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）pilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫）ではBRAF融合遺伝子が、神経節膠腫ganglioglioma神経節膠腫（ganglioglioma）ganglioglioma（神経節膠腫）・多形黄色星細胞腫pleomorphic xanthoastrocytoma多形黄色星細胞腫（pleomorphic xanthoastrocytoma）pleomorphic xanthoastrocytoma（多形黄色星細胞腫）ではBRAF V600E点変異がより多く見られる傾向がある。

flowchart TD
    A["MAPK経路（RAS-RAF-MEK-ERK）の異常な活性化"] --> B{"異常の種類"}
    B -- "BRAF融合遺伝子（KIAA1549-BRAF等）" --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pilocytic astrocytoma'>毛様細胞性星細胞腫</span>に多い"]
    B -- "BRAF V600E点変異" --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ganglioglioma'>神経節膠腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pleomorphic xanthoastrocytoma'>多形黄色星細胞腫</span>に多い"]
    C --> E["腫瘍細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proliferative signal'>増殖シグナル</span>亢進"]
    D --> E
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-grade glioma'>低悪性度神経膠腫</span>としての増殖"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='BRAF inhibitor'>BRAF阻害薬</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MEK inhibitor'>MEK阻害薬</span>による治療標的"]

⭐ BRAF V600E点変異は低分子阻害薬（BRAF阻害薬BRAF inhibitorBRAF阻害薬（BRAF inhibitor）BRAF inhibitor（BRAF阻害薬））で直接狙えるのに対し、BRAF融合遺伝子は同じBRAF異常でもV600E特異的阻害薬 specific inhibitor 特異的阻害薬（specific inhibitor） specific inhibitor（特異的阻害薬） の標的にならない——「BRAF異常がある」だけでなく、変異の種類まで確認する必要がある理由がここにある。

臨床像

症状は腫瘍の発生部位に強く依存する。小脳・後頭蓋窩posterior fossa 後頭蓋窩（posterior fossa）posterior fossa（後頭蓋窩） に生じれば頭蓋内圧亢進症状 symptoms of raised intracranial pressure 頭蓋内圧亢進症状（symptoms of raised intracranial pressure） symptoms of raised intracranial pressure（頭蓋内圧亢進症状） （頭痛・嘔吐）や運動失調 ataxia運動失調（ataxia） ataxia（運動失調）、視神経路・視交叉に生じれば視力低下 decreased visual acuity視力低下（decreased visual acuity） decreased visual acuity（視力低下）・視野障害visual field defect視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害）、大脳半球に生じれば発作や巣症状 focal signs 巣症状（focal signs） focal signs（巣症状） として現れやすい。WHO grade 1〜2に相当する緩徐な増殖を示すことが多く、症状も年余にわたり緩徐に進行することがある一方、部位によっては早期から機能障害を来す。

治療

第一選択は可能な限りの外科的切除である。全摘出が得られれば追加治療を要さないことも多いが、視神経路など摘出が困難な部位、多発病変、再発・進行例では全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） が必要になる。

• 化学療法（カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） ＋ビンクリスチン vincristine ビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン） など）が従来の標準治療である
• BRAF V600E変異陽性例では、分子標的薬であるダブラフェニブ＋トラメチニブ dabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib） dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） が国際共同無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 第II相試験 phase II trial 第II相試験（phase II trial） phase II trial（第II相試験） で化学療法（カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） ＋ビンクリスチン vincristineビンクリスチン（vincristine） vincristine（ビンクリスチン））と比較され、客観的奏効率objective response rate 客観的奏効率（objective response rate）objective response rate（客観的奏効率） （47%対11%）・臨床的有用率（86%対46%）・無増悪生存期間progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） 中央値（20.1か月対7.4か月）のいずれにおいても化学療法を上回った²
• この結果を踏まえ、dabrafenib + trametinibは米国で1歳以上のBRAF V600E変異陽性低悪性度神経膠腫 low-grade glioma 低悪性度神経膠腫（low-grade glioma） low-grade glioma（低悪性度神経膠腫） に対する全身療法 systemic therapy 全身療法（systemic therapy） systemic therapy（全身療法） として承認されており、病勢進行disease progression 病勢進行（disease progression）disease progression（病勢進行） または許容できない毒性まで継続する¹

⚠️ BRAF/MEK阻害薬MEK inhibitor MEK阻害薬（MEK inhibitor）MEK inhibitor（MEK阻害薬） は「BRAF V600E変異陽性」という分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） が前提であり、BRAF融合遺伝子が主体の毛様細胞性星細胞腫 pilocytic astrocytoma 毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma） pilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫） の多くには同じ機序の恩恵が及ばない。組織型ではなく分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） が治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） を決める好例である。

まとめ

• 低悪性度神経膠腫low-grade glioma 低悪性度神経膠腫（low-grade glioma）low-grade glioma（低悪性度神経膠腫） は病理診断 pathological diagnosis 病理診断（pathological diagnosis） pathological diagnosis（病理診断） 名ではなく、毛様細胞性星細胞腫pilocytic astrocytoma毛様細胞性星細胞腫（pilocytic astrocytoma）pilocytic astrocytoma（毛様細胞性星細胞腫）・神経節膠腫ganglioglioma神経節膠腫（ganglioglioma）ganglioglioma（神経節膠腫）・多形黄色星細胞腫pleomorphic xanthoastrocytoma 多形黄色星細胞腫（pleomorphic xanthoastrocytoma）pleomorphic xanthoastrocytoma（多形黄色星細胞腫） などWHO CNS5上は別々の腫瘍型にまたがる、小児に好発するWHO grade 1〜2の神経膠 nerve glue 神経膠（nerve glue） nerve glue（神経膠） 系腫瘍の総称である。
• 成人に多いIDH変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） のびまん性低悪性度神経膠腫 low-grade glioma 低悪性度神経膠腫（low-grade glioma） low-grade glioma（低悪性度神経膠腫） とは異なる実体であり、混同しない。
• 多くがMAPK経路の異常（BRAF融合遺伝子またはBRAF V600E点変異）を持ち、変異の種類によって治療標的になるかどうかが分かれる。
• 症状は発生部位に依存し、外科的切除が第一選択、摘出困難・再発例では化学療法または分子標的薬を検討する。
• BRAF V600E変異陽性例では、ダブラフェニブ＋トラメチニブdabrafenib + trametinib ダブラフェニブ＋トラメチニブ（dabrafenib + trametinib）dabrafenib + trametinib（ダブラフェニブ＋トラメチニブ） が化学療法より高い奏効率 response rate奏効率（response rate） response rate（奏効率）・より長い無増悪生存期間 progression-free survival, PFS 無増悪生存期間（progression-free survival, PFS） progression-free survival, PFS（無増悪生存期間） を示し、1歳以上の適応として承認されている。