ムコ多糖症

🧠 全体像：ムコ多糖症mucopolysaccharidosisムコ多糖症（mucopolysaccharidosis）mucopolysaccharidosis（ムコ多糖症）はライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）の中でも「蓄積するグリコサミノグリカンglycosaminoglycan (GAG)グリコサミノグリカン（glycosaminoglycan (GAG)）glycosaminoglycan (GAG)（グリコサミノグリカン）（GAG）の種類」で臨床像がきれいに枝分かれする一群である。GAGを分解する酵素のどれか一つが欠損すると、デルマタン硫酸dermatan sulfateデルマタン硫酸（dermatan sulfate）dermatan sulfate（デルマタン硫酸）・ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）・ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）のいずれかが全身の結合組織に蓄積し、骨・関節・角膜・心臓弁・気道を少しずつ変形させていく。型を見分ける核心は2点——角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）があるかどうか（Hurler症候群やMorquio症候群にはあるが、同じくデルマタン硫酸dermatan sulfateデルマタン硫酸（dermatan sulfate）dermatan sulfate（デルマタン硫酸）・ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）が蓄積する型でありながらHunter症候群〈II型〉だけは典型的ではない、という型をまたいだ例外がある）と、中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）があるかどうか（ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）が蓄積する型ほど強く、ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）主体で蓄積するMorquio症候群では知能が保たれる）である。治療はライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）共通の限界をそのまま受け継ぎ、酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）は全身病変には効くが血液脳関門を越えられず中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）には届かない。

病態：どのGAGが蓄積するかで地図を作る

ムコ多糖症mucopolysaccharidosisムコ多糖症（mucopolysaccharidosis）mucopolysaccharidosis（ムコ多糖症）は、GAGを段階的に分解する一連のライソゾームlysosomeライソゾーム（lysosome）lysosome（ライソゾーム）酵素のうち、どれか一つが遺伝的に欠損することで生じる。分解できなくなったGAGが全身の結合組織・軟骨・角膜・心臓弁・脳に蓄積し、進行性に組織を変形させる。

flowchart TD
    A["GAG分解酵素の遺伝的欠損（型により酵素が異なる）"] --> B{"蓄積するGAGは？"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dermatan sulfate'>デルマタン硫酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heparan sulfate'>ヘパラン硫酸</span>"| C["Hurler症候群（MPS I重症型）<br>Hunter症候群（MPS II）など"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heparan sulfate'>ヘパラン硫酸</span>のみ"| D["Sanfilippo症候群（MPS III）"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='keratan sulfate'>ケラタン硫酸</span>・コンドロイチン-6-硫酸"| E["Morquio症候群（MPS IV）"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='corneal opacity'>角膜混濁</span>＋多発性異骨症＋中枢神経障害"]
    D --> G["中枢神経障害が突出し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone lesions'>骨病変</span>は軽い"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone lesions'>骨病変</span>が主体、知能は保たれる"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme replacement therapy (ERT)'>酵素補充療法</span>：全身病変には有効"]
    G --> I
    H --> I
    I --> J["血液脳関門を越えられず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central nervous system manifestations'>中枢神経症状</span>には無効"]

⭐ 「どのGAGが蓄積するか」が「どこがやられるか」を決める。 ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）は中枢神経系に多く分布するため、ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）が蓄積する型（MPS I・II・III）ほど知的障害・発達退行が前面に出やすい。一方、ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）は角膜と骨に多く、ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）とコンドロイチン-6-硫酸が蓄積するMorquio症候群（MPS IV）は中枢神経障害を欠き、骨格異形成が主症状になる¹。

多発性異骨症：共通の骨格所見

蓄積したGAGは軟骨・骨基質bone matrix骨基質（bone matrix）bone matrix（骨基質）の正常な形成を妨げ、多発性異骨症と呼ばれる特徴的な骨格異形成を来す。全身の骨に及ぶ進行性の骨格変化で、MPS I重症型では全例に、軽症型mild form軽症型（mild form）mild form（軽症型）でも85%超にみられる²。MPS IIでも同様の骨格異形成（J字形トルコ鞍sella turcicaトルコ鞍（sella turcica）sella turcica（トルコ鞍）変形・オール型肋骨・脊柱後弯kyphosis後弯（kyphosis）kyphosis（後弯）など）を来す³。

• 頭蓋：舟状頭scaphocephaly舟状頭（scaphocephaly）scaphocephaly（舟状頭）蓋、トルコ鞍sella turcicaトルコ鞍（sella turcica）sella turcica（トルコ鞍）のJ字形変形
• 脊柱：胸腰椎lumbar vertebrae腰椎（lumbar vertebrae）lumbar vertebrae（腰椎）移行部の亀背gibbus deformity亀背（gibbus deformity）gibbus deformity（亀背）（椎体の楔状wedge-shaped楔状（wedge-shaped）wedge-shaped（楔状）変形を伴う）
• 肋骨：近位が細く遠位が広がる「オール型肋骨」
• 四肢：短い管状tubular管状（tubular）tubular（管状）骨、関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）（鉤爪状の手）

⚠️ MPS IIでは、J字形トルコ鞍sella turcicaトルコ鞍（sella turcica）sella turcica（トルコ鞍）変形・オール型肋骨・脊柱後弯kyphosis後弯（kyphosis）kyphosis（後弯）を含む多発性異骨症が、身体所見と画像評価の両方で診断の手がかりになる³。

角膜混濁が型を分ける

角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）の有無は、ベッドサイドで型を絞り込める数少ない所見である。

⭐ Hurler症候群とHunter症候群の対比が診断の軸になる。 両者はともにデルマタン硫酸dermatan sulfateデルマタン硫酸（dermatan sulfate）dermatan sulfate（デルマタン硫酸）・ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）が蓄積し、粗な顔貌coarse facial features粗な顔貌（coarse facial features）coarse facial features（粗な顔貌）・多発性異骨症・肝脾腫という共通の臨床像をとるが、MPS Iと対照的に、Hunter症候群では角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）は時にみられるにすぎず典型的な所見ではない⁴。加えてHunter症候群はX連鎖劣性のため男児にのみ発症する（Hurler症候群は常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性））³。角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）の有無という一点で、細隙灯検査slit-lamp examination細隙灯検査（slit-lamp examination）slit-lamp examination（細隙灯検査）だけからでも型の絞り込みが始められる。

💡 Morquio症候群（MPS IV）はケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）とコンドロイチン-6-硫酸が蓄積するため、蓄積が主に角膜と骨に生じ、中枢神経系にはほとんど及ばない。そのため知能は発症時には正常であることが多く、骨格異形成（低身長short stature低身長（short stature）short stature（低身長）、歯突起低形成odontoid hypoplasia歯突起低形成（odontoid hypoplasia）odontoid hypoplasia（歯突起低形成）による環軸椎Atlantoaxial環軸椎（Atlantoaxial）Atlantoaxial（環軸椎）不安定性、樽状胸郭barrel chest樽状胸郭（barrel chest）barrel chest（樽状胸郭））が臨床像の主体になる¹。

診断

粗な顔貌coarse facial features粗な顔貌（coarse facial features）coarse facial features（粗な顔貌）、多発性異骨症、肝脾腫、亀背gibbus deformity亀背（gibbus deformity）gibbus deformity（亀背）や関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）といった身体所見に加え、発達退行の有無を確認する（前述のとおり型によって出現の有無が大きく異なる）。診断は尿中GAG分析でのスクリーニング後、白血球または線維芽細胞での酵素活性測定、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）で確定する。

治療：届く範囲と届かない範囲

ライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）全般に共通する治療の限界が、ムコ多糖症mucopolysaccharidosisムコ多糖症（mucopolysaccharidosis）mucopolysaccharidosis（ムコ多糖症）にもそのまま当てはまる。

• 酵素補充療法ERT酵素補充療法（ERT）ERT（酵素補充療法）： 全身の臓器病変（肝脾腫、関節可動域range of motion関節可動域（range of motion）range of motion（関節可動域）、心機能）には効果があるが、血液脳関門を通過できないため中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）の進行を止められない²³。
• 造血幹細胞移植HSCT造血幹細胞移植（HSCT）HSCT（造血幹細胞移植）： MPS I重症型（Hurler症候群）では、神経認知障害neurocognitive disorder神経認知障害（neurocognitive disorder）neurocognitive disorder（神経認知障害）の自然経過natural history (of disease)自然経過（natural history (of disease)）natural history (of disease)（自然経過）を変えうる唯一の治療アプローチとされる²。ドナー由来細胞が中枢神経系へ生着engraftment生着（engraftment）engraftment（生着）し酵素を供給しうるためで、発症早期（診断確定後速やかに）の施行が転帰を左右する。

⚠️ 「酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）をしているから中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）も止まる」と考えない。 全身病変が改善していても、ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）が蓄積する型（MPS I・II・III）では中枢神経病変が並行して進行しうる。中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）への効果が実証されているのは造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）であり、酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）とは適応が異なる²。

まとめ

• ムコ多糖症mucopolysaccharidosisムコ多糖症（mucopolysaccharidosis）mucopolysaccharidosis（ムコ多糖症）は、GAG分解酵素の欠損によりデルマタン硫酸dermatan sulfateデルマタン硫酸（dermatan sulfate）dermatan sulfate（デルマタン硫酸）・ヘパラン硫酸heparan sulfateヘパラン硫酸（heparan sulfate）heparan sulfate（ヘパラン硫酸）・ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）のいずれかが蓄積するライソゾーム病lysosomal storage diseaseライソゾーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（ライソゾーム病）の一群で、蓄積するGAGの種類が臨床像を決める。
• 全身の骨に及ぶ多発性異骨症（舟状頭scaphocephaly舟状頭（scaphocephaly）scaphocephaly（舟状頭）蓋、オール型肋骨、亀背gibbus deformity亀背（gibbus deformity）gibbus deformity（亀背）、関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮））はほぼ全ての型に共通する所見である。
• 角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）の有無が型の絞り込みに役立ち、Hurler症候群（MPS I重症型、角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）あり）とHunter症候群（MPS II、X連鎖でありながら角膜混濁corneal opacity角膜混濁（corneal opacity）corneal opacity（角膜混濁）は非典型的non-conventional非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的））が対照的な代表例になる。
• ケラタン硫酸keratan sulfateケラタン硫酸（keratan sulfate）keratan sulfate（ケラタン硫酸）とコンドロイチン-6-硫酸が蓄積するMorquio症候群（MPS IV）は知能が保たれ、骨格異形成が主体となる。
• 酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）は全身病変には有効だが血液脳関門を越えられず中枢神経症状central nervous system manifestations中枢神経症状（central nervous system manifestations）central nervous system manifestations（中枢神経症状）には無効で、MPS I重症型では造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）だけが神経認知障害neurocognitive disorder神経認知障害（neurocognitive disorder）neurocognitive disorder（神経認知障害）の経過を変えうる。