先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ

🧠 全体像：先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED 先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ（congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED） congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED（先天性遺伝性角膜内皮ジストロフィ） （CHED）を単独で覚える意味は薄い。このノートの主題は「生まれつき両眼の角膜が白い」という所見をどう分けるかであり、CHEDはその答えの一つにすぎない。分岐は3つの問いで足りる——片眼か両眼か（鉗子分娩forceps delivery 鉗子分娩（forceps delivery）forceps delivery（鉗子分娩） によるDescemet膜 Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane） Descemet membrane（Descemet膜） 断裂 rupture (tear) 断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂） は片眼）、流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・羞明photophobia 羞明（photophobia）photophobia（羞明） があるか（あれば先天緑内障 congenital glaucoma先天緑内障（congenital glaucoma） congenital glaucoma（先天緑内障）、CHEDでは乏しい）、角膜以外に異常があるか（あればムコ多糖症 mucopolysaccharidosis ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis） mucopolysaccharidosis（ムコ多糖症） などの全身疾患 systemic disease全身疾患（systemic disease） systemic disease（全身疾患））。CHEDは「静かで、両眼性で、角膜だけが厚い」という消去法の位置に立つ。

生下時からの両眼性びまん性角膜混濁を分ける

小児の角膜混濁 corneal opacity 角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁） の鑑別には STUMPED という語呂が使われる——S＝強角膜 sclerocornea強角膜（sclerocornea） sclerocornea（強角膜）、T＝Descemet膜 Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane） Descemet membrane（Descemet膜） の断裂 rupture (tear)断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂）、U＝潰瘍、M＝代謝性、P＝Peters異常 Peters anomalyPeters異常（Peters anomaly） Peters anomaly（Peters異常）、E＝内皮ジストロフィ、D＝皮様腫 dermoid皮様腫（dermoid） dermoid（皮様腫）¹。実地で外せないのは次の4つである。

💡 Haab線Haab striae Haab線（Haab striae）Haab striae（Haab線） という語は本来、先天緑内障congenital glaucoma 先天緑内障（congenital glaucoma）congenital glaucoma（先天緑内障） によるDescemet膜 Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane） Descemet membrane（Descemet膜） 断裂 rupture (tear) 断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂） に与えられた名前である。鉗子分娩forceps delivery 鉗子分娩（forceps delivery）forceps delivery（鉗子分娩） による断裂 rupture (tear) 断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂） を同じ語で呼ぶ資料もあるが、線の向きが違う——鉗子 forceps 鉗子（forceps） forceps（鉗子） 外傷は垂直・線状、先天緑内障congenital glaucoma 先天緑内障（congenital glaucoma）congenital glaucoma（先天緑内障） は輪部と同心円状 concentric 同心円状（concentric） concentric（同心円状） の水平な曲線¹。向きを記載しない「Descemet膜Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane）Descemet membrane（Descemet膜） 断裂 rupture (tear) 断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂） あり」は鑑別に使えない。

⚠️ CHEDでは眼圧 intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure） intraocular pressure（眼圧） が偽性に高く測定され、先天緑内障congenital glaucoma 先天緑内障（congenital glaucoma）congenital glaucoma（先天緑内障） と誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） される。 角膜が厚いと圧平式の眼圧intraocular pressure眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧）測定は過大な値を返す。子どもに緑内障の診断を下す前に、角膜径corneal diameter 角膜径（corneal diameter）corneal diameter（角膜径） の拡大・牛眼buphthalmos牛眼（buphthalmos）buphthalmos（牛眼）・Haab線Haab striaeHaab線（Haab striae）Haab striae（Haab線）・乳頭陥凹nipple retraction 乳頭陥凹（nipple retraction）nipple retraction（乳頭陥凹） という別系統の裏づけを取る¹。CHEDそのものでの眼圧上昇 elevated intraocular pressure 眼圧上昇（elevated intraocular pressure） elevated intraocular pressure（眼圧上昇） はまれである²。

分類の版——CHED1は無くなった

かつてCHEDは常染色体優性・進行性のCHED1と、常染色体潜性autosomal recessive常染色体潜性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体潜性）・非進行性のCHED2に分けられていた。しかし常染色体優性CHEDとされた5家系を文献的に再検討すると、その多く（おそらく全て）は後部多形性角膜ジストロフィposterior polymorphous corneal dystrophy 後部多形性角膜ジストロフィ（posterior polymorphous corneal dystrophy）posterior polymorphous corneal dystrophy（後部多形性角膜ジストロフィ） （PPCD）であった。この結果、IC3D分類の第2版（2015年）でCHED1は分類から削除され、旧CHED2が単に「CHED」と呼ばれるようになった²。現行は第3版（2024年）である。

⚠️ 2015年より前の教科書・症例報告で「CHED2」と書かれているものが、現在の「CHED」である。「CHED1」と書かれた記載を常染色体優性型のCHEDとして読まない。版を確かめずに新旧の記述を並べると、遺伝形式が優性とも潜性とも読める矛盾した説明ができあがる。

遺伝と病態

CHEDは SLC4A11 の両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） による常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 疾患である（遺伝学 4.6）。遺伝子座は20p13で、ある報告ではCHED家系の76%で変異が同定されている²。

SLC4A11 は重炭酸輸送体関連タンパク質1 bicarbonate transporter-related protein 1 (BTR1) 重炭酸輸送体関連タンパク質1（bicarbonate transporter-related protein 1 (BTR1)） bicarbonate transporter-related protein 1 (BTR1)（重炭酸輸送体関連タンパク質1） （BTR1）をコードし、ナトリウム・ホウ酸共輸送体sodium-borate cotransporter ナトリウム・ホウ酸共輸送体（sodium-borate cotransporter）sodium-borate cotransporter（ナトリウム・ホウ酸共輸送体） として実質から前房 anterior chamber 前房（anterior chamber） anterior chamber（前房） へ水を運ぶ働きを担う。CHEDの変異では多くの場合、切断されたBTR1が細胞膜まで到達できずに機能を果たさない¹。内皮のポンプが「後天的に減る」Fuchs角膜内皮ジストロフィFuchs endothelial corneal dystrophyFuchs角膜内皮ジストロフィ（Fuchs endothelial corneal dystrophy）Fuchs endothelial corneal dystrophy（Fuchs角膜内皮ジストロフィ）と違い、CHEDでは生まれた時点ですでに内皮細胞密度 endothelial cell density 内皮細胞密度（endothelial cell density） endothelial cell density（内皮細胞密度） が同年齢対照の約10%しかない²。

⭐ 実質厚stromal thickness 実質厚（stromal thickness）stromal thickness（実質厚） は正常の2〜3倍に達するのに、上皮浮腫epithelial edema 上皮浮腫（epithelial edema）epithelial edema（上皮浮腫） は最小限にとどまる²。すなわちCHEDは水疱を作らない——水疱性角膜症bullous keratopathy水疱性角膜症（bullous keratopathy）bullous keratopathy（水疱性角膜症）のように水疱の破裂による激痛が診療の中心になることはない。生後から一貫して静かなことが、かえって発見を遅らせる。

Descemet膜Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane）Descemet membrane（Descemet膜） は線維性となり、菲薄化する例と後部線維層 posterior collagenous layer 後部線維層（posterior collagenous layer） posterior collagenous layer（後部線維層） により著明に肥厚する例がある。組織学的にはびまん性の上皮・実質浮腫stromal edema実質浮腫（stromal edema）stromal edema（実質浮腫）、Bowman層Bowman layer Bowman層（Bowman layer）Bowman layer（Bowman層） の欠損、変性してまばらになった内皮細胞が見られる²。

症状と経過

• 生下時ないし新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） からの両眼性角膜混濁 corneal opacity角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁）。程度はかすみ程度から完全な混濁 opacity (turbidity) 混濁（opacity (turbidity)） opacity (turbidity)（混濁） まで幅がある。
• 眼振（振子様）を伴いうるが、乳児期は振幅が小さく気づかれにくい¹。混濁opacity (turbidity) 混濁（opacity (turbidity)）opacity (turbidity)（混濁） が強い例ほど眼振を伴いやすい。
• 流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・羞明photophobia 羞明（photophobia）photophobia（羞明） はほとんど無い²。これが先天緑内障 congenital glaucoma 先天緑内障（congenital glaucoma） congenital glaucoma（先天緑内障） との最も実用的な差である。
• 経過はほぼ静止性で、進行はわずかである²。

⚠️ 静止性であることは「待ってよい」ことを意味しない。 混濁opacity (turbidity) 混濁（opacity (turbidity)）opacity (turbidity)（混濁） が視軸 visual axis 視軸（visual axis） visual axis（視軸） を覆っている期間そのものが視覚発達を奪う。治療の遅れは弱視 amblyopia 弱視（amblyopia） amblyopia（弱視） という不可逆の結果を残す¹。

Harboyan症候群と家族の評価

CHEDに進行性の感音難聴を伴う病態を Harboyan症候群Harboyan syndromeHarboyan症候群（Harboyan syndrome）Harboyan syndrome（Harboyan症候群）（角膜ジストロフィcorneal dystrophy 角膜ジストロフィ（corneal dystrophy）corneal dystrophy（角膜ジストロフィ） と知覚性難聴）と呼ぶ。同じ SLC4A11 の変異によるアレル性疾患で、出生時はCHEDと区別できない。難聴は言語習得後の10〜25歳に現れ、言語習得前の聾 deafness 聾（deafness） deafness（聾） の報告は無い¹。したがってCHEDと診断した児は聴力を定期的に追う²。詳細は感音難聴の項に譲る。

💡 患児の親も評価の対象になる。 CHED患児の親がFuchs角膜内皮ジストロフィFuchs endothelial corneal dystrophyFuchs角膜内皮ジストロフィ（Fuchs endothelial corneal dystrophy）Fuchs endothelial corneal dystrophy（Fuchs角膜内皮ジストロフィ）を持つことがあるため、同一家系にCHED・Harboyan症候群Harboyan syndromeHarboyan症候群（Harboyan syndrome）Harboyan syndrome（Harboyan症候群）・Fuchs角膜内皮ジストロフィFuchs endothelial corneal dystrophy Fuchs角膜内皮ジストロフィ（Fuchs endothelial corneal dystrophy）Fuchs endothelial corneal dystrophy（Fuchs角膜内皮ジストロフィ） の3つが並ぶことがある²。

同胞の再発率は25%であり、近親婚consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚） のある家系での報告が多い。遺伝カウンセリングを勧める¹。

治療

根治治療curative therapy 根治治療（curative therapy）curative therapy（根治治療） は角膜移植 corneal transplantation (keratoplasty) 角膜移植（corneal transplantation (keratoplasty)） corneal transplantation (keratoplasty)（角膜移植） で、全層角膜移植penetrating keratoplasty 全層角膜移植（penetrating keratoplasty）penetrating keratoplasty（全層角膜移植） と内皮移植 endothelial keratoplasty 内皮移植（endothelial keratoplasty） endothelial keratoplasty（内皮移植） （DSAEK・DMEK）がある¹。

⚠️ 小児の全層角膜移植 penetrating keratoplasty 全層角膜移植（penetrating keratoplasty） penetrating keratoplasty（全層角膜移植） は成人と別の難しさを持つ。 強膜sclera 強膜（sclera）sclera（強膜） の剛性 stiffness 剛性（stiffness） stiffness（剛性） が低く硝子体圧 vitreous pressure 硝子体圧（vitreous pressure） vitreous pressure（硝子体圧） が陽性であるため縫合が緩みやすく、感染・拒絶・創離開wound disruption 創離開（wound disruption）wound disruption（創離開） のリスクが高い。術後管理postoperative treatment 術後管理（postoperative treatment）postoperative treatment（術後管理） への協力も得にくい。このためDSAEKへの選好が移りつつあり、術後乱視postoperative astigmatism 術後乱視（postoperative astigmatism）postoperative astigmatism（術後乱視） が少なく視力回復も早い¹。

手術時期の判断は、早期手術early surgery 早期手術（early surgery）early surgery（早期手術） による合併症の増加と手術を待つことによる弱視 amblyopia弱視（amblyopia） amblyopia（弱視）の綱引きになる。年長児のほうが手術成績はよいが、待てば視覚発達の機会を失う¹。

小胞体に滞留する折り畳み異常 protein misfolding 折り畳み異常（protein misfolding） protein misfolding（折り畳み異常） 型のBTR1に対して、グラフェニンglafenineグラフェニン（glafenine）glafenine（グラフェニン）・ジクロフェナクdiclofenac ジクロフェナク（diclofenac）diclofenac（ジクロフェナク） といった非ステロイド性抗炎症薬 non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) 非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)） non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)（非ステロイド性抗炎症薬） が水輸送活性を回復させたという報告があるが、いずれも研究段階で用量も確立していない¹。

まとめ

• 主題は「生下時からの両眼性びまん性角膜混濁 corneal opacity角膜混濁（corneal opacity） corneal opacity（角膜混濁）」の鑑別であり、CHEDはその一つである。
• 鉗子分娩forceps delivery 鉗子分娩（forceps delivery）forceps delivery（鉗子分娩） によるDescemet膜 Descemet membrane Descemet膜（Descemet membrane） Descemet membrane（Descemet膜） 断裂 rupture (tear) 断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂） は片眼性で断裂 rupture (tear) 断裂（rupture (tear)） rupture (tear)（断裂） が垂直・線状、先天緑内障congenital glaucoma 先天緑内障（congenital glaucoma）congenital glaucoma（先天緑内障） は流涙 lacrimation流涙（lacrimation） lacrimation（流涙）・羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・眼瞼痙攣blepharospasm 眼瞼痙攣（blepharospasm）blepharospasm（眼瞼痙攣） の三徴と牛眼 buphthalmos牛眼（buphthalmos） buphthalmos（牛眼）・水平で同心円状 concentric 同心円状（concentric） concentric（同心円状） のHaab線 Haab striaeHaab線（Haab striae） Haab striae（Haab線）、ムコ多糖症mucopolysaccharidosis ムコ多糖症（mucopolysaccharidosis）mucopolysaccharidosis（ムコ多糖症） は角膜以外の全身所見で分かれる。
• ⚠️ CHEDでは角膜が厚いため眼圧 intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure） intraocular pressure（眼圧） が偽性に高く出る。緑内障と決める前に角膜径 corneal diameter角膜径（corneal diameter） corneal diameter（角膜径）・牛眼buphthalmos牛眼（buphthalmos）buphthalmos（牛眼）・乳頭陥凹nipple retraction 乳頭陥凹（nipple retraction）nipple retraction（乳頭陥凹） で裏を取る。
• IC3D第2版（2015年）でCHED1が削除され、旧CHED2が現在のCHEDである。第3版（2024年）が現行。「CHED1」の記載を常染色体優性型として読まない。
• SLC4A11 の両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） による常染色体潜性 autosomal recessive 常染色体潜性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体潜性） 疾患。BTR1が細胞膜へ到達できず、生下時から内皮細胞密度 endothelial cell density 内皮細胞密度（endothelial cell density） endothelial cell density（内皮細胞密度） が同年齢対照の約10%しかない。
• 実質厚stromal thickness 実質厚（stromal thickness）stromal thickness（実質厚） は正常の2〜3倍になるが上皮浮腫 epithelial edema 上皮浮腫（epithelial edema） epithelial edema（上皮浮腫） は最小限で、水疱性角膜症bullous keratopathy 水疱性角膜症（bullous keratopathy）bullous keratopathy（水疱性角膜症） のような水疱破裂の激痛は前面に出ない。
• Harboyan症候群Harboyan syndrome Harboyan症候群（Harboyan syndrome）Harboyan syndrome（Harboyan症候群） （CHED＋10〜25歳に現れる進行性感音難聴）を念頭に聴力を追い、親のFuchs角膜内皮ジストロフィ Fuchs endothelial corneal dystrophy Fuchs角膜内皮ジストロフィ（Fuchs endothelial corneal dystrophy） Fuchs endothelial corneal dystrophy（Fuchs角膜内皮ジストロフィ） も評価する。同胞再発率sibling recurrence risk 同胞再発率（sibling recurrence risk）sibling recurrence risk（同胞再発率） 25%。
• 治療は角膜移植 corneal transplantation (keratoplasty) 角膜移植（corneal transplantation (keratoplasty)） corneal transplantation (keratoplasty)（角膜移植） だが、小児の全層角膜移植 penetrating keratoplasty 全層角膜移植（penetrating keratoplasty） penetrating keratoplasty（全層角膜移植） は縫合・拒絶・創離開wound disruption 創離開（wound disruption）wound disruption（創離開） のリスクが高い。手術時期は合併症と弱視 amblyopia 弱視（amblyopia） amblyopia（弱視） の綱引きで決める。