内科学 · L-58
低形成性貧血
Hyporegenerative Anemias
🧠 全体像:貧血ではまずHb低下を確認し、平均赤血球容積mean corpuscular volume, MCV 平均赤血球容積(mean corpuscular volume, MCV)mean corpuscular volume, MCV(平均赤血球容積) と補正網赤血球反応 reticulocyte response 網赤血球反応(reticulocyte response) reticulocyte response(網赤血球反応) で病態を整理する。低形成性貧血hypoplastic anemia 低形成性貧血(hypoplastic anemia)hypoplastic anemia(低形成性貧血) は網赤血球反応 reticulocyte response 網赤血球反応(reticulocyte response) reticulocyte response(網赤血球反応) が不十分な群であり、末梢血塗抹peripheral smear 末梢血塗抹(peripheral smear)peripheral smear(末梢血塗抹) と併せて鉄・B12/葉酸、炎症・腎機能、骨髄不全bone marrow failure 骨髄不全(bone marrow failure)bone marrow failure(骨髄不全) を分け、欠乏を補うだけでなく原因を特定する。貧血の評価、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血(iron-deficiency anemia, IDA)iron-deficiency anemia, IDA(鉄欠乏性貧血)、大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血(macrocytic anemia)macrocytic anemia(大球性貧血)、慢性疾患に伴う貧血anemia of chronic disease慢性疾患に伴う貧血(anemia of chronic disease)anemia of chronic disease(慢性疾患に伴う貧血)、再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血(aplastic anemia, AA)aplastic anemia, AA(再生不良性貧血) の詳細は貧血患者の診断アプローチから再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血(aplastic anemia, AA)aplastic anemia, AA(再生不良性貧血)までの5年次ノートに統合されており、本稿では6年次総論 common features 総論(common features) common features(総論) の要点を整理する。
5年次ノートとの対応と要点
| テーマ | 要点 | 参照先 |
|---|---|---|
| 貧血評価の入口 | 症状の強さは発症速度と心肺予備能 cardiopulmonary reserve 心肺予備能(cardiopulmonary reserve) cardiopulmonary reserve(心肺予備能) で変わるため、Hb値 b value b値(b value) b value(b値) だけで重症度を決めない。CBC・RDW、末梢血塗抹peripheral smear末梢血塗抹(peripheral smear)peripheral smear(末梢血塗抹)、絶対網赤血球数absolute reticulocyte count 絶対網赤血球数(absolute reticulocyte count)absolute reticulocyte count(絶対網赤血球数) または産生指数を起点に、貧血があるのに網赤血球率 reticulocyte percentage 網赤血球率(reticulocyte percentage) reticulocyte percentage(網赤血球率) が基準範囲 reference range 基準範囲(reference range) reference range(基準範囲) 内でも反応は不十分と読む。複数血球の減少、芽球、著明な形態異常、発熱や出血を伴えば、早期に血液専門医の評価を受ける | 基本検査・MCVと網赤血球 reticulocyte 網赤血球(reticulocyte) reticulocyte(網赤血球) による鑑別 |
| MCVと網赤血球 reticulocyte 網赤血球(reticulocyte) reticulocyte(網赤血球) による分類 | 小球性microcytosis 小球性(microcytosis)microcytosis(小球性) は鉄欠乏・慢性炎症・サラセミアthalassemiaサラセミア(thalassemia)thalassemia(サラセミア)・鉄芽球性貧血sideroblastic anemia鉄芽球性貧血(sideroblastic anemia)sideroblastic anemia(鉄芽球性貧血)、正球性normocytic 正球性(normocytic)normocytic(正球性) で網赤血球 reticulocyte 網赤血球(reticulocyte) reticulocyte(網赤血球) が低ければCKD・慢性炎症・骨髄不全bone marrow failure骨髄不全(bone marrow failure)bone marrow failure(骨髄不全)、高ければ急性出血 acute blood loss急性出血(acute blood loss) acute blood loss(急性出血)・溶血、大球性macrocytic 大球性(macrocytic)macrocytic(大球性) はB12/葉酸欠乏・MDS・肝疾患・甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下(hypothyroidism)hypothyroidism(甲状腺機能低下)・薬剤を考える | 形態別の主な原因 |
| 鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA 鉄欠乏性貧血(iron-deficiency anemia, IDA)iron-deficiency anemia, IDA(鉄欠乏性貧血) の臨床像と進展 | 小球性microcytosis 小球性(microcytosis)microcytosis(小球性) 低色素性 hypochromia 低色素性(hypochromia) hypochromia(低色素性) でRDWが上がり、時に反応性血小板増多 reactive thrombocytosis 反応性血小板増多(reactive thrombocytosis) reactive thrombocytosis(反応性血小板増多) を伴う。異食症pica異食症(pica)pica(異食症)、匙状爪koilonychia匙状爪(koilonychia)koilonychia(匙状爪)、萎縮性舌炎atrophic glossitis萎縮性舌炎(atrophic glossitis)atrophic glossitis(萎縮性舌炎)、口角炎angular cheilitis 口角炎(angular cheilitis)angular cheilitis(口角炎) が手掛かりで、鉄欠乏に嚥下障害と食道ウェブ esophageal web 食道ウェブ(esophageal web) esophageal web(食道ウェブ) を伴えばPlummer–Vinson症候群 Plummer-Vinson syndrome Plummer–Vinson症候群(Plummer-Vinson syndrome) Plummer-Vinson syndrome(Plummer–Vinson症候群) である。フェリチンferritin フェリチン(ferritin)ferritin(フェリチン) 低下は貧血に先行するためMCVが正常でも早期の鉄欠乏は否定できず、炎症時のフェリチン ferritin フェリチン(ferritin) ferritin(フェリチン) 正常〜高値は貯蔵鉄 storage iron 貯蔵鉄(storage iron) storage iron(貯蔵鉄) の充足を保証しない | 鉄欠乏の進行・臨床像 |
| フェリチンferritin フェリチン(ferritin)ferritin(フェリチン) の閾値と原因検索 | カットオフcut-off カットオフ(cut-off)cut-off(カットオフ) は固定せず、WHOの15 µg/L未満、実務上の30 µg/L未満(感度85%→92%、特異度98%のまま)、炎症があれば70 µg/L未満、併存症が多ければTSATと併せて100 µg/L未満以上、65歳超のCKD・慢性心不全chronic heart failure 慢性心不全(chronic heart failure)chronic heart failure(慢性心不全) では少なくとも45 µg/L未満と、状況で引き上げる1。成人男性・閉経後女性の新規の鉄欠乏性貧血 iron-deficiency anemia, IDA 鉄欠乏性貧血(iron-deficiency anemia, IDA) iron-deficiency anemia, IDA(鉄欠乏性貧血) は原則として上下部消化管を評価し、セリアック病とH. pyloriも適応に応じて調べる | 典型的な検査所見 Laboratory findings検査所見(Laboratory findings) Laboratory findings(検査所見)・原因検索 |
| 鉄補充 | 経口鉄は1日1回までとし、不耐なら隔日投与 alternate-day dosing 隔日投与(alternate-day dosing) alternate-day dosing(隔日投与) にする。Hb反応は4週以内に確認して20 g/Lの上昇または正常化を至適とし、正常化後も少なくとも3か月続けてフェリチン ferritin フェリチン(ferritin) ferritin(フェリチン) 100 µg/L超を目指す1。静注鉄は経口不応に限らず、中等症〜重症の貧血、不耐、吸収障害malabsorption吸収障害(malabsorption)malabsorption(吸収障害)、持続出血、周術期にも選べ、慢性心不全chronic heart failure 慢性心不全(chronic heart failure)chronic heart failure(慢性心不全) では貧血のない鉄欠乏でも補正の利益がある。輸血は鉄補充の代わりではなく、循環不安定や重症の症候性貧血で個別に判断する | 経口鉄・静注鉄・赤血球輸血red blood cell transfusion赤血球輸血(red blood cell transfusion)red blood cell transfusion(赤血球輸血) |
| ビタミンB12欠乏の診断 | 悪性貧血pernicious anemia悪性貧血(pernicious anemia)pernicious anemia(悪性貧血)、胃・回腸手術、Crohn病、メトホルミンmetforminメトホルミン(metformin)metformin(メトホルミン)、亜酸化窒素nitrous oxide, N2O亜酸化窒素(nitrous oxide, N2O)nitrous oxide, N2O(亜酸化窒素)、長期の摂取不足が原因で、大卵円形赤血球macro-ovalocyte大卵円形赤血球(macro-ovalocyte)macro-ovalocyte(大卵円形赤血球)・過分葉好中球hypersegmented neutrophil過分葉好中球(hypersegmented neutrophil)hypersegmented neutrophil(過分葉好中球)・舌炎glossitis 舌炎(glossitis)glossitis(舌炎) に加え、末梢神経障害、後索・側索lateral funiculus 側索(lateral funiculus)lateral funiculus(側索) 障害、認知・精神症状を来す。確定する単一の基準検査 reference standard 基準検査(reference standard) reference standard(基準検査) は無く、第一選択は血清コバラミン cobalaminコバラミン(cobalamin) cobalamin(コバラミン)、曖昧なときの第二選択がメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸(methylmalonic acid (MMA)) methylmalonic acid (MMA)(メチルマロン酸) で、ホモシステインhomocysteine ホモシステイン(homocysteine)homocysteine(ホモシステイン) はそれより特異度が低い。検査値Labs 検査値(Labs)Labs(検査値) が中途半端でも臨床像が強ければ、神経障害を避けるため治療を遅らせない2。内因子抗体intrinsic factor antibody 内因子抗体(intrinsic factor antibody)intrinsic factor antibody(内因子抗体) は悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血(pernicious anemia) pernicious anemia(悪性貧血) に特異的である | ビタミンB12欠乏と葉酸欠乏・診断アプローチ・自己免疫性胃炎autoimmune gastritis 自己免疫性胃炎(autoimmune gastritis)autoimmune gastritis(自己免疫性胃炎) の評価 |
| B12欠乏の治療と葉酸欠乏 | 神経症状・重い欠乏・吸収障害malabsorption 吸収障害(malabsorption)malabsorption(吸収障害) では注射のB12を始め、安定した例では高用量の経口も選べる。治療後は低カリウム血症 hypokalemia低カリウム血症(hypokalemia) hypokalemia(低カリウム血症)、網赤血球反応reticulocyte response網赤血球反応(reticulocyte response)reticulocyte response(網赤血球反応)、隠れていた鉄欠乏の顕在化を追う。葉酸欠乏ではホモシステイン homocysteine ホモシステイン(homocysteine) homocysteine(ホモシステイン) だけが上がりメチルマロン酸 methylmalonic acid (MMA) メチルマロン酸(methylmalonic acid (MMA)) methylmalonic acid (MMA)(メチルマロン酸) は上がらず、神経障害は典型的でない。B12欠乏を除外も同時治療もせず葉酸だけを投与すると、貧血は改善しても神経障害が進行しうる | 治療 |
| 慢性炎症・CKDの貧血 | IL-6–ヘプシジン hepcidin ヘプシジン(hepcidin) hepcidin(ヘプシジン) 経路でフェロポーチン ferroportin フェロポーチン(ferroportin) ferroportin(フェロポーチン) が分解され、鉄吸収とマクロファージからの鉄放出が同時に止まるため、体内の鉄は足りているのに造血へ回らない機能的鉄欠乏 functional iron deficiency 機能的鉄欠乏(functional iron deficiency) functional iron deficiency(機能的鉄欠乏) になる。EPOへの反応も低下する。原疾患の治療と真の鉄欠乏の補正を優先する | 病態・鉄補充 |
| CKDの貧血治療 | ESAは鉄状態、症状、輸血回避、心血管・血栓リスクthrombotic risk 血栓リスク(thrombotic risk)thrombotic risk(血栓リスク) を踏まえて個別化し、Hbの正常化は目標にしない。KDIGO 2026では開始の目安がHb 8.5〜10 g/dL(非透析)・9〜10 g/dL以下(透析)、維持目標は11.5 g/dL未満である。HIF-PH阻害薬HIF-PH inhibitor HIF-PH阻害薬(HIF-PH inhibitor)HIF-PH inhibitor(HIF-PH阻害薬) はESAを優先したうえで後に位置づけ、心血管既往などハイリスクの患者では避ける3 | CKDにおける赤血球造血刺激因子 erythropoiesis-stimulating agent, ESA赤血球造血刺激因子(erythropoiesis-stimulating agent, ESA) erythropoiesis-stimulating agent, ESA(赤血球造血刺激因子) |
| 再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血(aplastic anemia, AA)aplastic anemia, AA(再生不良性貧血) の診断と重症度 | 低形成骨髄hypocellular marrow 低形成骨髄(hypocellular marrow)hypocellular marrow(低形成骨髄) と汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少(pancytopenia) pancytopenia(汎血球減少) を示し、脾腫は通常目立たない。薬剤・毒物・ウイルス、PNHクローン、MDS、遺伝性骨髄不全inherited bone marrow failure 遺伝性骨髄不全(inherited bone marrow failure)inherited bone marrow failure(遺伝性骨髄不全) を除外し、骨髄生検bone marrow biopsy骨髄生検(bone marrow biopsy)bone marrow biopsy(骨髄生検)・細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学(Cytogenetics)Cytogenetics(細胞遺伝学)・フローサイトメトリーflow cytometryフローサイトメトリー(flow cytometry)flow cytometry(フローサイトメトリー)・遺伝検査を選ぶ。重症はCamitta基準 Camitta criteria Camitta基準(Camitta criteria) Camitta criteria(Camitta基準) (骨髄細胞密度bone marrow cellularity 骨髄細胞密度(bone marrow cellularity)bone marrow cellularity(骨髄細胞密度) 25%未満、または25〜50%で残存造血細胞30%未満に加え、好中球0.5×10^9/L未満・血小板20×10^9/L未満・網赤血球reticulocyte 網赤血球(reticulocyte)reticulocyte(網赤血球) 20×10^9/L未満〈自動算定は60×10^9/L未満〉のうち2項目以上)で、好中球0.2×10^9/L未満なら最重症である4 | 診断・重症度分類severity classification重症度分類(severity classification)severity classification(重症度分類) |
| 再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血(aplastic anemia, AA)aplastic anemia, AA(再生不良性貧血) の治療 | 重症・最重症では感染・出血の予防と、照射・白血球除去leukoreduction 白血球除去(leukoreduction)leukoreduction(白血球除去) 製剤による支持療法を行い、年齢・併存症・ドナーに応じて移植かウマATG+シクロスポリン ciclosporin シクロスポリン(ciclosporin) ciclosporin(シクロスポリン) +エルトロンボパグ eltrombopag エルトロンボパグ(eltrombopag) eltrombopag(エルトロンボパグ) を選ぶ。エルトロンボパグeltrombopag エルトロンボパグ(eltrombopag)eltrombopag(エルトロンボパグ) の追加で、3か月時の完全奏効 complete response, CR 完全奏効(complete response, CR) complete response, CR(完全奏効) は10%→22%、6か月時の全奏効率 overall response rate (ORR) 全奏効率(overall response rate (ORR)) overall response rate (ORR)(全奏効率) は41%→68%、初回奏効 (treatment) response 奏効((treatment) response) (treatment) response(奏効) までの期間の中央値は8.8か月→3.0か月に縮んだ5。同胞移植の成績は40歳を超えると落ち、50歳を超えると許容できず、移植には全例でのATGまたはアレムツズマブ alemtuzumab アレムツズマブ(alemtuzumab) alemtuzumab(アレムツズマブ) と骨髄を幹細胞源に用いる6。成人の非血縁ドナー移植は免疫抑制療法の無効後が原則で、重症感染があり適合ドナー compatible donor 適合ドナー(compatible donor) compatible donor(適合ドナー) がすぐ得られる若年成人だけ初回から検討する4。GM-CSF単独は標準治療としない | 治療・根治・疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療(disease-modifying therapy)disease-modifying therapy(疾患修飾治療)・支持療法 |
flowchart TD
A["Hb低下"] --> B["絶対<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reticulocyte'>網赤血球</span>/産生指数"]
B --> C["反応低値:産生低下"]
C --> D{"MCV"}
D -->|"低値"| E["鉄欠乏・慢性炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thalassemia'>サラセミア</span>など"]
D -->|"正常"| F["CKD・慢性炎症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone marrow failure'>骨髄不全</span>・内分泌"]
D -->|"高値"| G["B12/葉酸・薬剤・MDS・肝/甲状腺"]
E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='iron metabolism'>鉄代謝</span>+原因検索"]
F --> I["腎機能・炎症+他血球・骨髄評価"]
G --> J["塗抹+B12/葉酸+原因検索"]
まとめ
- 低形成性貧血hypoplastic anemia 低形成性貧血(hypoplastic anemia)hypoplastic anemia(低形成性貧血) は網赤血球反応 reticulocyte response 網赤血球反応(reticulocyte response) reticulocyte response(網赤血球反応) 低値を確認し、MCV・塗抹で検査を分岐する。
- 鉄欠乏は補充と同時に出血・吸収障害malabsorption 吸収障害(malabsorption)malabsorption(吸収障害) の原因を検索し、B12欠乏を除外せず葉酸単独投与しない。
- 汎血球減少pancytopenia 汎血球減少(pancytopenia)pancytopenia(汎血球減少) +低形成骨髄 hypocellular marrow 低形成骨髄(hypocellular marrow) hypocellular marrow(低形成骨髄) は再生不良性貧血 aplastic anemia, AA 再生不良性貧血(aplastic anemia, AA) aplastic anemia, AA(再生不良性貧血) を疑い、Camitta基準Camitta criteria Camitta基準(Camitta criteria)Camitta criteria(Camitta基準) で重症度を決めてから、移植またはATG・シクロスポリンciclosporinシクロスポリン(ciclosporin)ciclosporin(シクロスポリン)・エルトロンボパグeltrombopag エルトロンボパグ(eltrombopag)eltrombopag(エルトロンボパグ) を専門的に選ぶ(同胞移植の成績は40歳超で落ち、50歳超では許容されない)6。
- フェリチンferritin フェリチン(ferritin)ferritin(フェリチン) のカットオフ cut-off カットオフ(cut-off) cut-off(カットオフ) は固定値ではなく、炎症・併存症・年齢で30→70→100 µg/Lへ引き上げる。静注鉄は経口不応だけでなく、中等症以上の貧血や急速補充が要る場面でも選べる1。
- 詳細は貧血患者の診断アプローチ、鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血(iron-deficiency anemia, IDA)iron-deficiency anemia, IDA(鉄欠乏性貧血)、大球性貧血macrocytic anemia大球性貧血(macrocytic anemia)macrocytic anemia(大球性貧血)、慢性疾患に伴う貧血anemia of chronic disease慢性疾患に伴う貧血(anemia of chronic disease)anemia of chronic disease(慢性疾患に伴う貧血)、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血(aplastic anemia, AA)aplastic anemia, AA(再生不良性貧血)を参照する。
出典
- 1.Recommendations for diagnosis, treatment, and prevention of iron deficiency and iron deficiency anemia(European Hematology Association Scientific Working Group on Red Cells and Iron / HemaSphere・2024)WHOは鉄欠乏をフェリチン15 µg/L未満(5歳超の小児・青年・成人)・12 µg/L未満(5歳未満)と定義するが、カットオフを30 µg/Lへ上げると感度が85%から92%へ上がり特異度は98%のまま変わらないため30 µg/Lが最も広く受け入れられている。炎症所見(CRP・赤沈上昇)があるときWHOは5歳未満で30 µg/L未満、それ以上の小児・成人で70 µg/L未満を鉄欠乏とし、併存症が多い状況ではTSATと組み合わせて100 µg/L未満以上の閾値が提案される。65歳超でCKDや慢性心不全があれば少なくとも45 µg/Lを閾値に使える。静注鉄は中等症〜重症の貧血、経口鉄への反応不良、経口不耐、周術期など急速な反応を要する場合に用い、Hb上昇はより速い。経口鉄はまず1日1回とし、不耐なら隔日投与へ。Hb反応は4週以内に確認し20 g/Lの上昇または正常化を至適反応とする。Hb正常化後も貯蔵鉄補充のため少なくとも3か月継続し、フェリチン100 µg/L超を目標とする閲覧 2026-08-25
- 2.Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders(British Journal of Haematology(British Committee for Standards in Haematology)・2014)コバラミン欠乏を定義する単一の基準検査(gold standard)は存在せず、血清コバラミンが第一選択、判断が曖昧なときの第二選択が血漿メチルマロン酸である。血漿ホモシステインも第二選択になりうるがメチルマロン酸より特異度が低い。確定的なカットオフ値は設定できず施設ごとの基準範囲を用い、検査値と強い臨床所見が食い違うときは神経障害を避けるため治療を遅らせない閲覧 2026-08-25
- 3.KDIGO 2026 Clinical Practice Guideline for the Management of Anemia in Chronic Kidney Disease(KDIGO・2026)非透析CKDのESA開始Hbは個別化(目安8.5〜10 g/dL)、透析患者は9〜10 g/dL以下で開始、維持目標は11.5 g/dL未満。鉄補充は透析患者でフェリチン500 ng/mL以下・TSAT 30%以下、非透析患者でフェリチン100 ng/mL未満・TSAT 40%未満が目安。HIF-PH阻害薬はESAを優先したうえで後に位置づけ、心血管既往等のハイリスク患者では回避する閲覧 2026-08-25
- 4.Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia: A British Society for Haematology Guideline(British Society for Haematology・2024)再生不良性貧血の重症度はCamitta基準(骨髄細胞密度25%未満〈または25〜50%で残存造血細胞30%未満〉に加え、好中球0.5×10^9/L未満・血小板20×10^9/L未満・絶対網赤血球20×10^9/L未満〈自動算定では60×10^9/L未満〉の3項目中2項目以上。好中球0.2×10^9/L未満で最重症)で評価し、年齢とHLA適合ドナーの有無とあわせて治療を決める。新規診断の重症/最重症例の標準初回治療は、ウマ抗胸腺細胞グロブリン+シクロスポリン+エルトロンボパグによる免疫抑制療法か、HLA適合同胞ドナーからの同種造血幹細胞移植である。成人の非血縁ドナー移植は免疫抑制療法が無効のあとに考え、重症感染があり適合非血縁ドナーがすぐ得られる若年成人では初回から検討する閲覧 2026-08-25
- 5.Eltrombopag Added to Immunosuppression in Severe Aplastic Anemia(New England Journal of Medicine・2022)未治療重症再生不良性貧血197例の第3相RACE試験で、ウマATG+シクロスポリンにエルトロンボパグを加えると3か月時の完全奏効が10%から22%へ増え(オッズ比3.2、95%CI 1.3〜7.8、P=0.01)、6か月時の全奏効率は41%から68%へ、初回奏効までの期間中央値は8.8か月から3.0か月へ短縮した。重篤有害事象の頻度は両群同等閲覧 2026-08-25
- 6.Indications for haematopoietic cell transplantation and CAR-T for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: 2025 EBMT practice recommendations(European Society for Blood and Marrow Transplantation / Bone Marrow Transplantation・2025)成人の重症再生不良性貧血ではHLA同一同胞ドナーからの同種造血幹細胞移植が標準治療だが、成績は年齢とともに低下し、40歳を超えると死亡率の増加が意味を持ち、50歳を超えると許容できない。35〜50歳の境界域では併存症の評価が特に重要。慢性GVHDを減らすため全例でATGまたはアレムツズマブによる生体内リンパ球除去を行い、幹細胞源は骨髄が推奨される。小児・思春期(18〜20歳まで)ではHLA適合同胞移植が初回標準治療で、同胞がいない場合も10/10適合非血縁ドナーがすぐ得られ診断後2か月以内に実施できるなら初回治療になりうる閲覧 2026-08-25