造血低下による貧血（低形成性貧血など）

🧠 全体像：産生低下による貧血は「何が造血のどの段階を止めているか」で整理すると覚えやすい——鉄欠乏はヘモグロビン合成 hemoglobin synthesis ヘモグロビン合成（hemoglobin synthesis） hemoglobin synthesis（ヘモグロビン合成） の材料不足、慢性疾患性貧血はヘプシジン hepcidin ヘプシジン（hepcidin） hepcidin（ヘプシジン） による鉄の隔離（材料はあるのに使えない）、巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） は核とDNADNA（deoxyribonucleic acid）合成の障害、再生不良性貧血aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） は幹細胞そのものの抑制、骨髄癆性貧血myelophthisic anemia 骨髄癆性貧血（myelophthisic anemia）myelophthisic anemia（骨髄癆性貧血） は骨髄腔 marrow cavity 骨髄腔（marrow cavity） marrow cavity（骨髄腔） の物理的占拠という異なるレベルの障害。

貧血の総論（ポイント）

貧血＝ 赤血球量red cell mass 赤血球量（red cell mass）red cell mass（赤血球量） の減少。通常はHb低下・Hct低下（しばしば赤血球数 red blood cell count 赤血球数（red blood cell count） red blood cell count（赤血球数） の低下）で反映される。

主な結果：酸素運搬能oxygen-carrying capacity 酸素運搬能（oxygen-carrying capacity）oxygen-carrying capacity（酸素運搬能） の低下 → 倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）、蒼白、呼吸困難。

代償： 骨髄過形成bone marrow hyperplasia骨髄過形成（bone marrow hyperplasia）bone marrow hyperplasia（骨髄過形成）。重症・慢性では髄外造血extramedullary hematopoiesis髄外造血（extramedullary hematopoiesis）extramedullary hematopoiesis（髄外造血）（脾・肝）。

一般的な2つの分類：

• 形態（MCVMCV（mean corpuscular volume）に基づく）： 小球性microcytosis小球性（microcytosis）microcytosis（小球性）／正球性normocytic正球性（normocytic）normocytic（正球性）／大球性macrocytic大球性（macrocytic）macrocytic（大球性）。
• 発生機序： 産生低下／破壊亢進／出血。

⭐ MCVによる分類は例外を多く含む。 鉄欠乏の初期（貯蔵鉄storage iron 貯蔵鉄（storage iron）storage iron（貯蔵鉄） が枯渇し始めた段階）はまだ正球性 normocytic 正球性（normocytic） normocytic（正球性） のことがあり、鉄欠乏と巨赤芽球性貧血 Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia） Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） が合併すると小球化と大球化が互いに打ち消し合ってMCVが正常化することがある。MCVは分類の出発点であって、それだけで機序を確定しない。

造血低下による貧血（産生低下）

鉄欠乏性貧血（IDA）

貧血の最多原因。

鉄の分布（概念）：

• 大部分はヘモグロビン、残りはミオグロビン myoglobin, Mbミオグロビン（myoglobin, Mb） myoglobin, Mb（ミオグロビン）・酵素と貯蔵プール（フェリチンferritinフェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン）／ヘモジデリンhemosiderinヘモジデリン（hemosiderin）hemosiderin（ヘモジデリン））。
• 血清フェリチン ferritinフェリチン（ferritin） ferritin（フェリチン）が体内鉄貯蔵を反映するが、フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） は急性期反応物質 acute-phase reactant 急性期反応物質（acute-phase reactant） acute-phase reactant（急性期反応物質） でもあり炎症下では偽正常化 pseudonormalization 偽正常化（pseudonormalization） pseudonormalization（偽正常化） しうる。

⭐ フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） のカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は1つではない。 WHOWHO（World Health Organization）の定義は成人・5歳超の小児でフェリチン ferritin フェリチン（ferritin） ferritin（フェリチン） 15 µg/L未満だが、30 µg/L未満まで引き上げると特異度98%のまま感度が85%から92%へ上がるとされ、実務ではこの値が最も広く受け入れられている。CRPCRP（C-reactive protein）・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR 赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈） 上昇など炎症所見がある場合、WHOは成人・年長児で70 µg/L未満を鉄欠乏とし、欧州血液学会の作業部会は、炎症など併存症が多いときはトランスフェリン飽和度 transferrin saturation, TSAT トランスフェリン飽和度（transferrin saturation, TSAT） transferrin saturation, TSAT（トランスフェリン飽和度） と併せて100 µg/L未満（またはそれより高い値）を閾値とすることを提案している¹。

吸収と喪失

• 十二指腸で吸収（肉由来のヘム鉄 heme ironヘム鉄（heme iron） heme iron（ヘム鉄）、野菜由来の非ヘム鉄 heme ironヘム鉄（heme iron） heme iron（ヘム鉄））。
• 粘膜・上皮細胞の脱落で失われる（調節された吸収に比べ、喪失は非調節的）。

発生機序 ＝ 負の鉄バランス

a. 慢性出血chronic bleeding慢性出血（chronic bleeding）chronic bleeding（慢性出血）（消化管潰瘍Peptic ulcer消化管潰瘍（Peptic ulcer）Peptic ulcer（消化管潰瘍）・癌、婦人科的出血） b. 摂取不足・生物学的利用能bioavailability 生物学的利用能（bioavailability）bioavailability（生物学的利用能） の低下 c. 吸収不良（腸粘膜疾患、胃切除後Post-gastrectomy胃切除後（Post-gastrectomy）Post-gastrectomy（胃切除後）） d. 需要増加（妊娠、乳児期）

進行

1. 貯蔵の枯渇 → フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） 低下
2. 血清鉄低下＋TIBC上昇
3. Hb合成障害 → 小球性低色素性貧血microcytic hypochromic anemia小球性低色素性貧血（microcytic hypochromic anemia）microcytic hypochromic anemia（小球性低色素性貧血）＋機能障害

形態

• 小球性microcytosis小球性（microcytosis）microcytosis（小球性）（MCV低下）
• 低色素hypochromia低色素（hypochromia）hypochromia（低色素）（MCHCMCHC（mean corpuscular hemoglobin concentration）低下）

臨床

• しばしば軽度・潜行性insidious (onset)潜行性（insidious (onset)）insidious (onset)（潜行性）、脱力、蒼白。
• 長期：匙状爪koilonychia匙状爪（koilonychia）koilonychia（匙状爪）、異食症pica異食症（pica）pica（異食症）。

慢性疾患・炎症に伴う貧血

入院患者に多い。

関連

• 慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） （骨髄炎、心内膜炎、肺膿瘍lung abscess肺膿瘍（lung abscess）lung abscess（肺膿瘍））
• 慢性免疫疾患（例：関節リウマチ）
• 腫瘍（例：肺・乳癌、リンパ腫）

発生機序（中核）：ヘプシジン hepcidin ヘプシジン（hepcidin） hepcidin（ヘプシジン） 介在性の鉄制限

• 炎症性サイトカインinflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） （特にIL-6）→ 肝でヘプシジンhepcidinヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン）増加²。
• ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） がフェロポーチンferroportinフェロポーチン（ferroportin）ferroportin（フェロポーチン）を低下 → 鉄がマクロファージに捕捉／赤芽球前駆細胞erythroid progenitor cell 赤芽球前駆細胞（erythroid progenitor cell）erythroid progenitor cell（赤芽球前駆細胞） への供給低下。
• パターン：血清鉄低下、貯蔵増加、フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） 高値、TIBC低下（真の鉄欠乏ではない）。
• EPOEPO（erythropoietin）反応も低下 → 赤血球産生Erythropoiesis 赤血球産生（Erythropoiesis）Erythropoiesis（赤血球産生） 低下。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic infection'>慢性感染</span>・慢性免疫疾患・腫瘍"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>（IL-6）"]
    B --> C["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepcidin'>ヘプシジン</span>増加"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferroportin'>フェロポーチン</span>の低下"]
    D --> E["鉄がマクロファージに捕捉<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythroid progenitor cell'>赤芽球前駆細胞</span>への鉄供給低下"]
    E --> F["血清鉄低下・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ferritin'>フェリチン</span>高値・TIBC低下"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Erythropoiesis'>赤血球産生</span>低下（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anemia of chronic disease'>慢性疾患に伴う貧血</span>）"]

巨赤芽球性貧血（葉酸・ビタミンB12欠乏）

いずれもDNA合成（チミジン）に必要。

発生機序：核・細胞質の非同調 entrainment同調（entrainment） entrainment（同調）

• DNA合成障害 → 核成熟・細胞分裂cell division 細胞分裂（cell division）cell division（細胞分裂） の遅延。
• RNARNA（ribonucleic acid）・細胞質は比較的正常に進行 → 細胞の巨大化。
• 無効造血ineffective erythropoiesis無効造血（ineffective erythropoiesis）ineffective erythropoiesis（無効造血） → 髄内アポトーシス → 汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）へ進行しうる。

形態

• 過形成骨髄Hypercellular bone marrow 過形成骨髄（Hypercellular bone marrow）Hypercellular bone marrow（過形成骨髄） に巨赤芽球megaloblasts巨赤芽球（megaloblasts）megaloblasts（巨赤芽球）。
• 巨大後骨髄球 Metamyelocyte後骨髄球（Metamyelocyte） Metamyelocyte（後骨髄球）、異常な大型巨核球 megakaryocyte巨核球（megakaryocyte） megakaryocyte（巨核球）。
• 末梢血：大卵形赤血球macro-ovalocytes大卵形赤血球（macro-ovalocytes）macro-ovalocytes（大卵形赤血球）と過分節好中球hypersegmented neutrophils過分節好中球（hypersegmented neutrophils）hypersegmented neutrophils（過分節好中球）。
• 高MCV、正常MCHC。

葉酸欠乏

• 原因：偏食、需要増加（妊娠、溶血）、吸収不良（セリアック病、熱帯性スプルーtropical sprue熱帯性スプルー（tropical sprue）tropical sprue（熱帯性スプルー））。
• 食品に含まれるが長時間の加熱で破壊される。

ビタミンB12欠乏（悪性貧血pernicious anemia悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血））

• 原因：厳格な菜食、長期の吸収不良、胃切除後Post-gastrectomy胃切除後（Post-gastrectomy）Post-gastrectomy（胃切除後）。
• 壁細胞parietal cell 壁細胞（parietal cell）parietal cell（壁細胞） 由来の内因子intrinsic factor内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子）がB12に結合、複合体は回腸で吸収。
• 悪性貧血pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia）pernicious anemia（悪性貧血） ：壁細胞 parietal cell壁細胞（parietal cell） parietal cell（壁細胞）・IFに対する自己免疫 → 胃萎縮gastric atrophy胃萎縮（gastric atrophy）gastric atrophy（胃萎縮） → IF欠乏。
• 重要：葉酸は貧血を是正できるが、神経障害は是正できない。
• 臨床：後索・側索lateral funiculus 側索（lateral funiculus）lateral funiculus（側索） の脱髄（知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常））、胃癌リスクの増加。
• 抗壁細胞抗体 parietal cell antibody壁細胞抗体（parietal cell antibody） parietal cell antibody（壁細胞抗体）は悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） の90%で陽性になるが特異度は低く、巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia 巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血） を伴わない萎縮性胃炎 atrophic gastritis 萎縮性胃炎（atrophic gastritis） atrophic gastritis（萎縮性胃炎） や他の自己免疫疾患でも陽性になりうる。抗内因子抗体anti-intrinsic factor antibody抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibody）anti-intrinsic factor antibody（抗内因子抗体）は感度60%と低いが悪性貧血 pernicious anemia 悪性貧血（pernicious anemia） pernicious anemia（悪性貧血） に対する特異度は高い³。
• 血清コバラミン cobalamin コバラミン（cobalamin） cobalamin（コバラミン） が第一選択の検査で、判定が曖昧なときの第二選択はメチルマロン酸methylmalonic acid (MMA)メチルマロン酸（methylmalonic acid (MMA)）methylmalonic acid (MMA)（メチルマロン酸）（ホモシステインhomocysteine ホモシステイン（homocysteine）homocysteine（ホモシステイン） より特異度が高い）。単一の基準検査 reference standard 基準検査（reference standard） reference standard（基準検査） は存在せず、検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） が中途半端でも臨床像が強ければ神経障害を避けるため治療を遅らせない⁴。

再生不良性貧血

幹細胞抑制 → 骨髄不全bone marrow failure骨髄不全（bone marrow failure）bone marrow failure（骨髄不全） → 汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）。

原因

• 特発性（多い）
• ウイルス性（肝炎、EBVEBV（Epstein-Barr virus）、CMVCMV（cytomegalovirus）、パルボウイルスB19、HIV）に免疫機序を伴う
• 骨髄毒性bone marrow toxicity 骨髄毒性（bone marrow toxicity）bone marrow toxicity（骨髄毒性） 物質（薬物、化学物質chemical substance化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質）、化学療法）

⚠️ パルボウイルスB19が主に止めるのは赤芽球系 erythroid lineage 赤芽球系（erythroid lineage） erythroid lineage（赤芽球系） である。 ウイルスは骨髄に親和性をもち、P抗原P antigen P抗原（P antigen）P antigen（P抗原） を受容体として赤芽球前駆細胞 erythroid progenitor cell 赤芽球前駆細胞（erythroid progenitor cell） erythroid progenitor cell（赤芽球前駆細胞） で増殖するため、ウイルス血症の間は7〜10日ほど網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） が減る。溶血性疾患（鎌状赤血球症・遺伝性球状赤血球症hereditary spherocytosis 遺伝性球状赤血球症（hereditary spherocytosis）hereditary spherocytosis（遺伝性球状赤血球症） など）や赤血球産生 Erythropoiesis 赤血球産生（Erythropoiesis） Erythropoiesis（赤血球産生） が低下している患者（鉄欠乏・サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア））、移植後・HIVHIV（human immunodeficiency virus）感染者ではこれが無形成発作aplastic crisis無形成発作（aplastic crisis）aplastic crisis（無形成発作）として顕在化し、免疫不全者では治療を要する慢性貧血になりうる⁵。典型像は赤芽球系 erythroid lineage 赤芽球系（erythroid lineage） erythroid lineage（赤芽球系） に限った障害であり、白血球・血小板まで減る再生不良性貧血 aplastic anemia, AA 再生不良性貧血（aplastic anemia, AA） aplastic anemia, AA（再生不良性貧血） とは区別して考える。

重症度分類severity classification 重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類） （Camitta基準Camitta criteriaCamitta基準（Camitta criteria）Camitta criteria（Camitta基準））

骨髄細胞密度25%未満（または25〜50%で残存造血細胞が30%未満）に加え、好中球< 0.5 × 10^9/L・血小板< 20 × 10^9/L・網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）< 60 × 10^9/L（自動算定）の3項目中2項目以上を満たすと重症、好中球< 0.2 × 10^9/Lなら最重症である⁶。古典的Camitta基準 Camitta criteria Camitta基準（Camitta criteria） Camitta criteria（Camitta基準） の網赤血球 reticulocyte 網赤血球（reticulocyte） reticulocyte（網赤血球） の閾値は手算定で決められたもので、自動算定では高めに出るため、現在は自動算定の絶対数< 60 × 10^9/Lへ改められており、英国血液学会の指針もこの値を採る⁶。

形態

• 低細胞性骨髄、造血組織が脂肪に置換される。

臨床

• 貧血症状
• 血小板減少 → 点状出血・出血
• 好中球減少 → 反復性細菌感染

骨髄癆性貧血

骨髄が以下により置換・浸潤されることによる貧血：

• 腫瘍細胞（乳・肺・前立腺などの転移）
• 線維性病変（骨髄線維症Myelofibrosis骨髄線維症（Myelofibrosis）Myelofibrosis（骨髄線維症））

形態

• 涙滴赤血球dacrocytes涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球）
• 白赤芽球症像Leukoerythroblastic picture 白赤芽球症像（Leukoerythroblastic picture）Leukoerythroblastic picture（白赤芽球症像） （有核赤血球Nucleated red blood cells 有核赤血球（Nucleated red blood cells）Nucleated red blood cells（有核赤血球） ＋未熟白血球）

💡 ポイント： 産生低下の貧血には、IDA（小球性microcytosis小球性（microcytosis）microcytosis（小球性））、ACD/ヘプシジンhepcidin ヘプシジン（hepcidin）hepcidin（ヘプシジン） （鉄制限）、巨赤芽球性megaloblastic 巨赤芽球性（megaloblastic）megaloblastic（巨赤芽球性） （大卵形赤血球macro-ovalocytes 大卵形赤血球（macro-ovalocytes）macro-ovalocytes（大卵形赤血球） ＋過分節好中球 hypersegmented neutrophils過分節好中球（hypersegmented neutrophils） hypersegmented neutrophils（過分節好中球））、再生不良性（低細胞性骨髄＋汎血球減少 pancytopenia汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少））、骨髄癆myelophthisis 骨髄癆（myelophthisis）myelophthisis（骨髄癆） 性（涙滴赤血球dacrocytes 涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球） ＋白赤芽球症 leukoerythroblastosis白赤芽球症（leukoerythroblastosis） leukoerythroblastosis（白赤芽球症））がある。

まとめ

• 貧血は赤血球量 red cell mass 赤血球量（red cell mass） red cell mass（赤血球量） の減少で、代償として骨髄過形成 bone marrow hyperplasia骨髄過形成（bone marrow hyperplasia） bone marrow hyperplasia（骨髄過形成）、重症・慢性例では髄外造血 extramedullary hematopoiesis 髄外造血（extramedullary hematopoiesis） extramedullary hematopoiesis（髄外造血） が起こる。
• 鉄欠乏性貧血iron-deficiency anemia, IDA鉄欠乏性貧血（iron-deficiency anemia, IDA）iron-deficiency anemia, IDA（鉄欠乏性貧血）は最多の貧血で、負の鉄バランス（慢性出血chronic bleeding慢性出血（chronic bleeding）chronic bleeding（慢性出血）・摂取不足・吸収不良・需要増加）により小球性低色素性貧血 microcytic hypochromic anemia 小球性低色素性貧血（microcytic hypochromic anemia） microcytic hypochromic anemia（小球性低色素性貧血） に至る。
• 慢性疾患に伴う貧血anemia of chronic disease慢性疾患に伴う貧血（anemia of chronic disease）anemia of chronic disease（慢性疾患に伴う貧血）はIL-6によるヘプシジン hepcidin ヘプシジン（hepcidin） hepcidin（ヘプシジン） 増加→フェロポーチン ferroportin フェロポーチン（ferroportin） ferroportin（フェロポーチン） 低下→鉄のマクロファージ隔離という機序で、真の鉄欠乏とは異なり血清鉄低下・フェリチンferritin フェリチン（ferritin）ferritin（フェリチン） 高値・TIBC低下のパターンを示す。
• 巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）はDNA合成障害による核・細胞質の非同調 entrainment 同調（entrainment） entrainment（同調） が本態で、大卵形赤血球macro-ovalocytes 大卵形赤血球（macro-ovalocytes）macro-ovalocytes（大卵形赤血球） と過分節好中球 hypersegmented neutrophils過分節好中球（hypersegmented neutrophils） hypersegmented neutrophils（過分節好中球）、ビタミンB12欠乏では後索・側索lateral funiculus 側索（lateral funiculus）lateral funiculus（側索） の脱髄（是正不能Non-modifiable 是正不能（Non-modifiable）Non-modifiable（是正不能） な神経障害）を伴う。
• 再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）は幹細胞抑制による汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少） で、骨髄は低細胞性で脂肪に置換される。
• 骨髄癆性貧血myelophthisic anemia骨髄癆性貧血（myelophthisic anemia）myelophthisic anemia（骨髄癆性貧血）は腫瘍細胞や線維性病変による骨髄の置換・浸潤が原因で、涙滴赤血球dacrocytes 涙滴赤血球（dacrocytes）dacrocytes（涙滴赤血球） と白赤芽球症像 Leukoerythroblastic picture 白赤芽球症像（Leukoerythroblastic picture） Leukoerythroblastic picture（白赤芽球症像） が特徴。