ホジキンリンパ腫

🧠 全体像：古典的ホジキンリンパ腫 classical Hodgkin lymphoma, cHL 古典的ホジキンリンパ腫（classical Hodgkin lymphoma, cHL） classical Hodgkin lymphoma, cHL（古典的ホジキンリンパ腫） は、少数のホジキン/リード・シュテルンベルグ細胞Reed-Sternberg cell リード・シュテルンベルグ細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（リード・シュテルンベルグ細胞） と豊富な反応性炎症 reactive inflammation 反応性炎症（reactive inflammation） reactive inflammation（反応性炎症） 細胞からなるB細胞系腫瘍である。隣接リンパ節へ連続的に進展しやすく、若年成人を含め進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） でも治癒可能性が高い。病期・腫瘍量tumor burden 腫瘍量（tumor burden）tumor burden（腫瘍量） とレジメンを統合し、PET適応治療では中間PET interim PET 中間PET（interim PET） interim PET（中間PET） 反応を用いて治療強度を調整する。¹

分類と病理

cHLはホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） の約95%を占める。腫瘍細胞（HRS細胞 S cellS細胞（S cell） S cell（S細胞））は典型的にCD30陽性、CD15陽性、PAX5弱陽性で、B細胞マーカーの発現は弱く、大型で、二葉状核と明瞭な核小体から「眼状owl-eye眼状（owl-eye）owl-eye（眼状）」像を示す。現代の治療プロトコルのもとではcHLの4亜型の予後差はほとんど失われており、WHO第5版は、それでも亜型を記載するのは疫学研究・トランスレーショナル研究のためであり、亜型ごとに臨床像が異なるからだとしている。²

結節性リンパ球優位型nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma）nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） はcHLと区別され、リンパ球優位型細胞LP cell リンパ球優位型細胞（LP cell）LP cell（リンパ球優位型細胞） はCD20やBCL6を発現する。その病名は2022年に出た2つの分類で割れている。ICCは、WHO第5版と並立する成熟リンパ系腫瘍 mature lymphoid neoplasms 成熟リンパ系腫瘍（mature lymphoid neoplasms） mature lymphoid neoplasms（成熟リンパ系腫瘍） の分類体系で³、cHLとの臨床的・生物学的な差を強調するためeponymの「Hodgkin」を病名から外し、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma）nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma（結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫） （NLPHL）を結節性リンパ球優位型 nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma） nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） B細胞リンパ腫（NLPBL）へ改称した。⁴ 一方WHO第5版は、進行中の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の妨げにならないようNLPHLという既存の名称を維持した。ただし腫瘍細胞が機能するB細胞プログラムをもつ以上「B細胞リンパ腫」と呼ぶほうが正確であるとして、将来の正式採用に備えNLPBLという用語も許容している。略号「NLP」は両分類で両方の名称を指す。つまり改称したのはICCで、WHOは併記を認めただけである。⁵²

増殖パターンGrowth Patterns 増殖パターン（Growth Patterns）Growth Patterns（増殖パターン） の格付けも同じ改訂で整理された。元来Fanのパターンa〜fとして報告された違いを、ICCはパターンa・b・cをgrade 1（typical）、d・e・fをgrade 2（variant）にまとめ、T細胞・組織球histiocyte 組織球（histiocyte）histiocyte（組織球） 豊富型大細胞型B細胞リンパ腫 large B-cell lymphoma 大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma） large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫） をvariantの連続体に位置づけた。grade 2は進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） ではDLBCLに準じた治療を要する場合がある。⁴

臨床像

• 無痛性の頸部・鎖骨上リンパ節supraclavicular lymph node 鎖骨上リンパ節（supraclavicular lymph node）supraclavicular lymph node（鎖骨上リンパ節） 腫脹
• 縦隔腫瘤mediastinal mass 縦隔腫瘤（mediastinal mass）mediastinal mass（縦隔腫瘤） による咳、胸痛、呼吸困難
• B症状：38℃超の原因不明発熱、大量の寝汗 night sweat寝汗（night sweat） night sweat（寝汗）、6か月で10%超の体重減少
• 全身掻痒、倦怠感、まれに飲酒後のリンパ節痛（皮疹の乏しい慢性の痒みの鑑別と一次検査は腸・血液・全身疾患systemic disease 全身疾患（systemic disease）systemic disease（全身疾患） の皮膚症 dermopathy 皮膚症（dermopathy） dermopathy（皮膚症） 状）
• 進展時の脾、肝、骨髄、骨などの病変

💡 発熱の閾値は資料で書き方が違う。Ann Arbor分類Ann Arbor staging Ann Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類） の原典（1971年）は38℃超⁶、Lugano分類Lugano classification Lugano分類（Lugano classification）Lugano classification（Lugano分類） の報告は101°F（38.3℃）超と記している⁷。

Pel–Ebstein型の周期熱 periodic fever 周期熱（periodic fever） periodic fever（周期熱） は古典的記述だが特異度が低く、診断根拠にはしない。

診断

リンパ節切除生検 excisional biopsy 切除生検（excisional biopsy） excisional biopsy（切除生検） で診断する。HRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） そのものは少数で、細針吸引fine-needle aspiration, FNA 細針吸引（fine-needle aspiration, FNA）fine-needle aspiration, FNA（細針吸引） だけでは不十分になりやすいため、リンパ節構築を保つ切除生検 excisional biopsy 切除生検（excisional biopsy） excisional biopsy（切除生検） が重要である。PET/CTで病期と腫瘍量 tumor burden 腫瘍量（tumor burden） tumor burden（腫瘍量） を評価する。血算、赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）、肝腎機能、LDH、アルブミン、感染スクリーニングを行い、治療前に心肺機能と妊孕性も評価する。

Ann Arbor/Lugano病期

B症状がなければA、あればBを付す。Lugano分類Lugano classification Lugano分類（Lugano classification）Lugano classification（Lugano分類） でA/B表記を付すのはHLだけである。巨大腫瘤bulky disease 巨大腫瘤（bulky disease）bulky disease（巨大腫瘤） は治療計画上重要であり、病期と別に記録する。FDG-PET/CTは病期診断 staging 病期診断（staging） staging（病期診断） と治療反応評価の中心で、PETで骨髄病変 bone marrow involvement 骨髄病変（bone marrow involvement） bone marrow involvement（骨髄病変） を十分評価できるためルーチンの骨髄生検 bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy） bone marrow biopsy（骨髄生検） は要らない。治療上は病期I・II（非bulky）を限局期、III・IVを進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） に分け、bulkyを伴う病期IIは組織型と予後因子でどちらに扱うかを決める。治療反応はPET-CTの5段階尺度（Deauville）で評価し、症状のない患者へのルーチンの経過観察画像は推奨されない。⁷

国際予後スコア

進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） cHLの国際予後スコア International Prognostic Score, IPS 国際予後スコア（International Prognostic Score, IPS） International Prognostic Score, IPS（国際予後スコア） で用いられてきた不良因子は次の7項目である。

IPSは歴史的に5年無増悪率の層別化に用いられたが、現代の治療成績やPET適応治療下では絶対値をそのまま当てはめない。

治療

flowchart TD
    A["cHLを診断"] --> B{"限局期か<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive stage'>進行期</span>か"}
    B -->|"限局期"| C["短期<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multi-agent chemotherapy (combination chemotherapy)'>多剤化学療法</span>を開始"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interim PET'>中間PET</span>で反応評価"]
    D --> E["化学療法継続または病変部位放射線を個別化"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progressive stage'>進行期</span>"| F["N-AVD、BV-AVD、ABVDなどを患者背景に合わせて選択"]
    F --> G["PET反応に基づき治療を調整"]

• 限局期ではABVDなどの化学療法と病変部位放射線療法 involved-site radiation therapy 病変部位放射線療法（involved-site radiation therapy） involved-site radiation therapy（病変部位放射線療法） を組み合わせるか、PET反応に応じて放射線を省略する。
• 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） ではニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）＋AVD（N-AVD）が新しい有力な標準の一つで、ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） ＋AVD（BV-AVD）、PET適応ABVDなども患者背景に応じた選択肢となる。⁸ 中間PETinterim PET 中間PET（interim PET）interim PET（中間PET） に基づく治療変更の可否はレジメン依存であり、一律に適用しない。BEACOPP系は毒性も大きく、初期リスクや早期反応に応じて選択するもので、ABVD後に全例へ追加する治療ではない。
• 再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） では救援療法 salvage therapy 救援療法（salvage therapy） salvage therapy（救援療法） 後の自家造血幹細胞移植 autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)） autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植）、ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）、PD-1阻害薬PD-1 inhibitor PD-1阻害薬（PD-1 inhibitor）PD-1 inhibitor（PD-1阻害薬） などを用いる。大量化学療法high-dose chemotherapy 大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法） ＋自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） に失敗した場合は、ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotinブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン）、PD-1阻害、骨髄非破壊的同種移植nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation骨髄非破壊的同種移植（nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation）nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation（骨髄非破壊的同種移植）、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） 参加を検討する。⁹

進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） の一次治療はABVDから動いた。ECHELON-1では、未治療の病期III・IV古典的ホジキンリンパ腫 classical Hodgkin lymphoma, cHL 古典的ホジキンリンパ腫（classical Hodgkin lymphoma, cHL） classical Hodgkin lymphoma, cHL（古典的ホジキンリンパ腫） 1,334例でA+AVD（ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） ＋AVD）がABVDを上回り、追跡中央値73.0か月で6年全生存率は93.9%対89.4%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.59、p=0.009）、二次癌secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌） も23例対32例と少なかった。ただしA+AVDでは発熱性好中球減少症 febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN） febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） が増えるためG-CSFの一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） が推奨され、末梢神経障害も多い。¹⁰ さらにSWOG S1826（994例、12歳以上）ではN-AVDがBV-AVDを上回り、2年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） は92%対83%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.45）、放射線治療を受けたのは全体で7例のみで、免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） もまれだった。⁸ ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） と免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） は、もはや再発時の切り札ではなく一次治療の構成要素である。⁹

PET適応療法の根拠の一つがRATHL試験である。ABVD 2サイクル後の中間PET interim PET 中間PET（interim PET） interim PET（中間PET） が陰性（Deauville 1〜3）なら、以降ブレオマイシン bleomycin ブレオマイシン（bleomycin） bleomycin（ブレオマイシン） を省略してAVDとしても、3年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） はABVD群85.4%対AVD群84.5%、3年全生存率は97.0%対97.5%で差がなく、肺毒性pulmonary toxicity 肺毒性（pulmonary toxicity）pulmonary toxicity（肺毒性） だけが減った。¹¹ 効果を落とさずに毒性を削る、というこの病気の治療戦略をよく表した試験である。

ABVDはドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）、ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）、ビンブラスチンvinblastineビンブラスチン（vinblastine）vinblastine（ビンブラスチン）、ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）、AVDはブレオマイシン bleomycin ブレオマイシン（bleomycin） bleomycin（ブレオマイシン） を除いた3剤である。ブレオマイシンbleomycin ブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン） 肺障害、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） 心毒性、二次がん、甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）、不妊などの晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） を考慮し、治癒後も長期に追跡する。

cHLとNHLの比較

まとめ

• cHLは少数のCD30陽性ホジキン/リード・シュテルンベルグ細胞Reed-Sternberg cell リード・シュテルンベルグ細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（リード・シュテルンベルグ細胞） と反応性背景からなる。
• 病期、B症状、巨大腫瘤bulky disease巨大腫瘤（bulky disease）bulky disease（巨大腫瘤）、中間PETinterim PET 中間PET（interim PET）interim PET（中間PET） 反応を統合して治療する。
• 限局期・進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） とも治癒を目指し、現代の進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） 治療にはN-AVD、BV-AVD、PET適応ABVDなどがある。ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） と免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） は一次治療の構成要素になった。
• 高い治癒率と同時に、肺・心臓、妊孕性、二次がんなどの晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） も考える。