ホジキンリンパ腫

🧠 全体像：ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）は腫瘍細胞（Reed-Sternberg細胞Reed-Sternberg cellReed-Sternberg細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（Reed-Sternberg細胞））そのものよりも、それを取り巻く非腫瘍性の炎症細胞の量と組成で組織亜型が決まる点が非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）との最大の違い。単一リンパ節から隣接部位へ連続的に進展するため病期（I〜IV）で治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を分けやすい。古典的HLの4亜型は好発年齢・部位・EBVEBV（Epstein-Barr virus）関連率・RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） の密度で異なるが、WHOWHO（World Health Organization）分類第5版は現代の治療のもとでは亜型の予後的意義の大部分が失われたとしている¹。

概要

• 特異な病理的・臨床的病態をもつB細胞由来の腫瘍
• 腫瘍細胞（Reed-Sternberg細胞Reed-Sternberg cellReed-Sternberg細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（Reed-Sternberg細胞））と非腫瘍性の炎症細胞からなる
• 単一のリンパ節・リンパ節群に生じ、隣接リンパ節へ段階的（連続的）に広がる

Reed-Sternberg（RS）細胞

• 大型細胞、多核または二葉状
• 明瞭な好酸性の核小体が明るい帯に囲まれる → 「フクロウの眼owl's eye(s) (appearance)フクロウの眼（owl's eye(s) (appearance)）owl's eye(s) (appearance)（フクロウの眼）」像
• 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） ：CD30CD30（CD30）(+)、CD15(+)、PAX5(+)、CD45(−)、CD20(−)——B細胞由来でありながらB細胞プログラムの大部分を失う²³

分類

1. 古典的HL（4亜型）

結節硬化型nodular sclerosis結節硬化型（nodular sclerosis）nodular sclerosis（結節硬化型）（全体で最多）

• 男女で同頻度、10代・若年成人にみられる
• しばしば下部頸部、鎖骨上Supraclavicular鎖骨上（Supraclavicular）Supraclavicular（鎖骨上）、縦隔のリンパ節
• RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） ＋裂孔細胞lacunar cells裂孔細胞（lacunar cells）lacunar cells（裂孔細胞）（単一の多葉核、複数の小核 micronucleus 小核（micronucleus） micronucleus（小核） 小体、淡い細胞質 → 固定で細胞質が消え、空の裂孔として見える）
• コラーゲン帯がリンパ組織を境界明瞭な結節に分ける

混合細胞型mixed cellularity混合細胞型（mixed cellularity）mixed cellularity（混合細胞型）（50歳超の高齢者で最多）

• 男性優位
• 不均一な反応性浸潤（小リンパ球small lymphocyte小リンパ球（small lymphocyte）small lymphocyte（小リンパ球）、好酸球、形質細胞、マクロファージ）の中の古典的RS細胞 S cellS細胞（S cell） S cell（S細胞）

リンパ球豊富型lymphocyte richリンパ球豊富型（lymphocyte rich）lymphocyte rich（リンパ球豊富型）

• 小リンパ球small lymphocyte 小リンパ球（small lymphocyte）small lymphocyte（小リンパ球） のびまん性浸潤に囲まれた少数のRS細胞 S cellS細胞（S cell） S cell（S細胞）

リンパ球減少型lymphocyte depletionリンパ球減少型（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球減少型）（かつては最も予後不良の亜型とされた）

• RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） のシート・集塊 → 充実性腫瘤solid mass充実性腫瘤（solid mass）solid mass（充実性腫瘤）
• リンパ球数lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count）lymphocyte count（リンパ球数） が減少

⚠️ 亜型と予後の対応は歴史的なものとして読む。 WHO分類第5版は4亜型の診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） を前版から据え置いたうえで、現代の治療プロトコルのもとではこれらの亜型は予後的意義の大部分を失ったと明記している。それでも亜型を記載するのは、亜型ごとに臨床像や背景の生物学（EBV関連など）が異なり、疫学・研究に役立つためである¹。

2. リンパ球優位型HL（非古典的）

• 全HLの5%
• リンパ組織球（L&H）型RS細胞 S cellS細胞（S cell） S cell（S細胞） ＝「ポップコーン細胞popcorn cell (L&H cell)ポップコーン細胞（popcorn cell (L&H cell)）popcorn cell (L&H cell)（ポップコーン細胞）」：繊細で多葉の膨れた核
• 多数の小型休止B細胞とマクロファージを伴う大きな結節内にみられる
• 緩徐な臨床経過
• 免疫表現型Immunophenotype 免疫表現型（Immunophenotype）Immunophenotype（免疫表現型） ：CD20(+)、CD15(−)、CD30(−)——古典的HLのRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） （CD30+/CD15+/CD20-）とは逆の対応

⚠️ WHO分類第5版はこの病型を従来どおり「結節性リンパ球優位型nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma）nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） ホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） （NLPHL）」と呼ぶが、同じ2022年のICC（国際コンセンサス分類International Consensus Classification国際コンセンサス分類（International Consensus Classification）International Consensus Classification（国際コンセンサス分類））は病理学的・生物学的・臨床的な差異を理由に「結節性リンパ球優位型nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma）nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） B細胞リンパ腫（NLPBL）」へ改称した¹⁴⁵。ICCはこの病型を病型一覧でもホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） から外し、T細胞/組織球histiocyte 組織球（histiocyte）histiocyte（組織球） 豊富型大細胞型B細胞リンパ腫 large B-cell lymphoma 大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma） large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫） と並ぶB細胞リンパ腫の側に置いた⁴。一方WHO分類第5版は、進行中の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） に支障を来さないようホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） の系統の下に置いたまま旧称を維持し、「結節性リンパ球優位型nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma）nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） B細胞リンパ腫」という呼称も許容するにとどめている¹。旧称のNLPHLが誤りになったわけではなく、両分類の併存として位置づける。

発生機序

• 胚中心B細胞germinal center B cell 胚中心B細胞（germinal center B cell）germinal center B cell（胚中心B細胞） 由来——ただし腫瘍細胞（RS細胞 S cellS細胞（S cell） S cell（S細胞））は病変の少数派にとどまり、大部分は反応性の炎症細胞（リンパ球・好酸球・組織球histiocyte組織球（histiocyte）histiocyte（組織球）・形質細胞）が占める⁶
• HLの最大70%がEBVと関連 → RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） にクローン性ウイルスゲノム。ただしEBV陽性率は亜型・年齢・地域で大きく変動し、70%を固定値として覚えない（中国北部の157例ではEBER陽性39%で混合細胞型 mixed cellularity混合細胞型（mixed cellularity） mixed cellularity（混合細胞型）・男性・若年に偏り、オランダの515例コホートとは年齢分布・組織型が大きく異なった）⁷
• 非腫瘍性の炎症浸潤はRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） 分泌のサイトカインによる：IL-5、TGFβ、IL-13
• RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） はPDリガンドを発現 → T細胞を抑制 → 免疫回避immune evasion免疫回避（immune evasion）immune evasion（免疫回避）

病期分類

⭐ 病期分類staging 病期分類（staging）staging（病期分類） は2014年のLugano分類 Lugano classification Lugano分類（Lugano classification） Lugano classification（Lugano分類） でAnn Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）の修正版として更新され、FDGFDG（fluorodeoxyglucose）集積性のリンパ腫ではFDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）で広がりを判定する⁸。講義の表（IV期＝「臓器病変を伴う播種性疾患 disseminated disease播種性疾患（disseminated disease） disseminated disease（播種性疾患）」）は簡略版で、Lugano分類Lugano classification Lugano分類（Lugano classification）Lugano classification（Lugano分類） では次のように定義される。

• 扁桃・Waldeyer輪Waldeyer ringWaldeyer輪（Waldeyer ring）Waldeyer ring（Waldeyer輪）・脾臓はリンパ節組織として数える。
• 治療は限局期（I・II期で非bulky）と進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） （III・IV期）に分けて決め、II期bulkyは組織型と予後因子でどちらに入れるかを決める。
• 全身症状を表すA/Bの接尾辞はホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） にだけ付ける。Bは38.3℃を超える発熱、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、6か月で体重の10%を超える原因不明の減少のいずれかがある場合である。
• PET-CTPET-CT（positron emission tomography–computed tomography）で病期診断 staging 病期診断（staging） staging（病期診断） したホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） では、骨髄生検bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy）bone marrow biopsy（骨髄生検） は定型的 routine 定型的（routine） routine（定型的） には不要になった⁸。

臨床像

• 無痛性のリンパ節腫大として発症
• I/II期：若年患者、良好な組織型、通常は全身症状なし
• III/IV期：全身症状 — 発熱、寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）、体重減少（B症状）を伴いやすい（B症状の有無は病期とは別にA/Bとして記載する）
• 治療：放射線療法＋化学療法＋PD1抗体療法
• 5年生存 約90%（治療への反応が極めて良好）
• ⚠️ 治癒率が高くなった一方、晩期合併症late complication 晩期合併症（late complication）late complication（晩期合併症） が長期予後を左右する。 オランダのコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） では、HL治療後患者のHL以外の原因による死亡の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） は一般人口の6.8倍で、30年以上経過後も5.1倍にとどまり、二次固形癌 solid tumor 固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌） の30年累積発生率 cumulative incidence 累積発生率（cumulative incidence） cumulative incidence（累積発生率） は29%であった⁶

HLとNHLの比較

💡 ポイント： HL ＝ RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） （フクロウの眼owl's eye(s) (appearance)フクロウの眼（owl's eye(s) (appearance)）owl's eye(s) (appearance)（フクロウの眼））、CD30+/CD15+/CD45−/CD20−。最多亜型：結節硬化型 nodular sclerosis 結節硬化型（nodular sclerosis） nodular sclerosis（結節硬化型） （若年成人、縦隔）。LPHL ＝ ポップコーン細胞popcorn cell (L&H cell)ポップコーン細胞（popcorn cell (L&H cell)）popcorn cell (L&H cell)（ポップコーン細胞）、CD20+（ICCではNLPBLと改称）。最大70%でEBV（亜型・年齢・地域で変動）。病期はLugano分類 Lugano classification Lugano分類（Lugano classification） Lugano classification（Lugano分類） のI〜IV（限局期／進行期progressive stage進行期（progressive stage）progressive stage（進行期））、治療で5年生存約90%。

まとめ

• ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） はB細胞由来腫瘍で、Reed-Sternberg細胞Reed-Sternberg cell Reed-Sternberg細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（Reed-Sternberg細胞） （フクロウの眼owl's eye(s) (appearance)フクロウの眼（owl's eye(s) (appearance)）owl's eye(s) (appearance)（フクロウの眼）、CD30+/CD15+/CD45-/CD20-）と非腫瘍性の炎症細胞からなり、単一リンパ節から隣接部位へ連続的に進展する。
• 古典的HLは4亜型に分かれ、結節硬化型nodular sclerosis 結節硬化型（nodular sclerosis）nodular sclerosis（結節硬化型） が最多（若年成人、縦隔）、混合細胞型mixed cellularity 混合細胞型（mixed cellularity）mixed cellularity（混合細胞型） は高齢男性、リンパ球豊富型lymphocyte rich リンパ球豊富型（lymphocyte rich）lymphocyte rich（リンパ球豊富型） は少数RS細胞 S cellS細胞（S cell） S cell（S細胞）、リンパ球減少型lymphocyte depletion リンパ球減少型（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球減少型） はRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） がシート状 sheet-like シート状（sheet-like） sheet-like（シート状） に増える。リンパ球減少型lymphocyte depletion リンパ球減少型（lymphocyte depletion）lymphocyte depletion（リンパ球減少型） はかつて最も予後不良とされたが、WHO分類第5版は現代の治療のもとでは亜型の予後的意義の大部分が失われたとする。
• リンパ球優位型HL（非古典的non-classical非古典的（non-classical）non-classical（非古典的））はポップコーン細胞 popcorn cell (L&H cell) ポップコーン細胞（popcorn cell (L&H cell)） popcorn cell (L&H cell)（ポップコーン細胞） （CD20+、CD15-、CD30-）が特徴で、緩徐な経過をとる。2022年のICCは結節性リンパ球優位型 nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma） nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） B細胞リンパ腫へ改称し、WHO分類第5版は旧称を維持しつつ新名称を許容する。
• HLの最大70%がEBVと関連し、RS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） が分泌するサイトカイン（IL-5、TGFβ、IL-13IL-13（interleukin-13））が反応性炎症 reactive inflammation 反応性炎症（reactive inflammation） reactive inflammation（反応性炎症） 浸潤を、PDリガンド発現が免疫回避 immune evasion 免疫回避（immune evasion） immune evasion（免疫回避） を引き起こす。
• 病期はAnn Arbor分類 Ann Arbor staging Ann Arbor分類（Ann Arbor staging） Ann Arbor staging（Ann Arbor分類） を修正したLugano分類 Lugano classification Lugano分類（Lugano classification） Lugano classification（Lugano分類） のI〜IVで、I・II期（非bulky）を限局期、III・IV期を進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） として治療を分ける。III/IV期はB症状（発熱・寝汗night sweat寝汗（night sweat）night sweat（寝汗）・体重減少）を伴いやすく、A/Bの接尾辞はホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） にだけ付ける。
• 放射線療法＋化学療法＋PD1抗体療法により5年生存率は約90%と治療反応性が極めて良い。
• HLはNHLと異なり単一リンパ節群に限局し連続性 continuous 連続性（continuous） continuous（連続性） に進展する点、Reed-Sternberg細胞Reed-Sternberg cell Reed-Sternberg細胞（Reed-Sternberg cell）Reed-Sternberg cell（Reed-Sternberg細胞） の有無で鑑別する。