ホジキンリンパ腫

🧠 全体像：ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）は、反応性炎症reactive inflammation 反応性炎症（reactive inflammation）reactive inflammation（反応性炎症） 細胞の背景に少数の腫瘍性Hodgkin／Reed–Sternberg（HRS）細胞が存在するB細胞系リンパ腫である。連続性continuous 連続性（continuous）continuous（連続性） にリンパ節領域 lymph node region リンパ節領域（lymph node region） lymph node region（リンパ節領域） へ広がりやすく、病期・巨大腫瘤病変bulky disease巨大腫瘤病変（bulky disease）bulky disease（巨大腫瘤病変）・早期PETPET（positron emission tomography）反応を組み合わせて治癒と晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） 低減の両立を図る。

分類と病理

💡 現代の治療プロトコルのもとでは、古典的HLの4亜型の予後差はほとんど失われている。WHOWHO（World Health Organization）第5版は、それでも亜型を記載するのは疫学研究・トランスレーショナル研究のためであり、亜型ごとに臨床像が異なるからだとしている¹。

⚠️ 結節性リンパ球優位型nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma）nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） の病名は、2022年に出た2つの分類で割れている。 ICC（2022）はWHO-HAEM5と並立する成熟リンパ系腫瘍の分類体系で²、古典的ホジキンリンパ腫classical Hodgkin lymphoma, cHL 古典的ホジキンリンパ腫（classical Hodgkin lymphoma, cHL）classical Hodgkin lymphoma, cHL（古典的ホジキンリンパ腫） との臨床的・生物学的な差を強調するためeponymの「Hodgkin」を病名から外し、結節性リンパ球優位型nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma）nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） ホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） （NLPHL）を結節性リンパ球優位型 nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma 結節性リンパ球優位型（nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma） nodular lymphocyte-predominant B-cell lymphoma（結節性リンパ球優位型） B細胞リンパ腫（NLPBL）へ改称した³⁴。一方WHO-HAEM5は、進行中の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の妨げにならないようNLPHLという既存の用語を維持した。ただし腫瘍細胞が機能するB細胞プログラムをもつ以上「B細胞リンパ腫」と呼ぶほうが正確であるとして、将来の正式採用に備えNLPBLという用語も許容している¹。略号「NLP」は両分類で両方の名称を指す⁴。「WHOが改称した」と単純化しない——改称したのはICCで、WHOは併記を認めただけである。

💡 増殖パターンGrowth Patterns 増殖パターン（Growth Patterns）Growth Patterns（増殖パターン） の格付けも同じ改訂で整理された。 元来Fanのパターンa〜fとして報告された違いを、ICCはパターンa・b・cをgrade 1（typical）、d・e・fをgrade 2（variant）にまとめ、T細胞・組織球histiocyte 組織球（histiocyte）histiocyte（組織球） 豊富型大細胞型B細胞リンパ腫 large B-cell lymphoma 大細胞型B細胞リンパ腫（large B-cell lymphoma） large B-cell lymphoma（大細胞型B細胞リンパ腫） （THRLBCL）をvariantの連続体に位置づけた³⁴。grade 2は進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） ではDLBCLに準じた治療を要する場合がある。

HRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） は大型で、二葉状核と明瞭な核小体から「眼状owl-eye眼状（owl-eye）owl-eye（眼状）」像を示す。HRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） そのものは少数であるため、細針吸引fine-needle aspiration, FNA 細針吸引（fine-needle aspiration, FNA）fine-needle aspiration, FNA（細針吸引） だけでは不十分になりやすく、リンパ節構築を保つ切除生検 excisional biopsy 切除生検（excisional biopsy） excisional biopsy（切除生検） が重要である。

症状

• 無痛性の頸部・鎖骨上Supraclavicular鎖骨上（Supraclavicular）Supraclavicular（鎖骨上）・縦隔リンパ節mediastinal lymph nodes 縦隔リンパ節（mediastinal lymph nodes）mediastinal lymph nodes（縦隔リンパ節） 腫大
• B症状：原因不明の発熱>38°C、寝具を替えるほどの盗汗 night sweats盗汗（night sweats） night sweats（盗汗）、6か月で>10%の体重減少
• 掻痒、肝脾腫、稀に飲酒後の病変部痛
• 縦隔腫瘤mediastinal mass 縦隔腫瘤（mediastinal mass）mediastinal mass（縦隔腫瘤） による咳、呼吸困難、胸部圧迫感chest tightness胸部圧迫感（chest tightness）chest tightness（胸部圧迫感）

Pel–Ebstein型の周期熱 periodic fever 周期熱（periodic fever） periodic fever（周期熱） は古典的記述だが特異度が低く、診断根拠にはしない。

診断と病期

flowchart TD
    A["持続する無痛性リンパ節腫大／B症状"] --> B["リンパ節<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excisional biopsy'>切除生検</span>"]
    B --> C["形態＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunohistochemistry (IHC)'>免疫組織化学</span>で病型確定"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='FDG PET/CT'>FDG-PET/CT</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>・生化学・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythrocyte sedimentation rate'>ESR</span>など"]
    D --> E["Ann Arbor病期＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bulky disease'>巨大腫瘤</span>／リスク因子"]
    E --> F["病期別治療"]
    F --> G["中間<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positron emission tomography'>PET</span>で反応適応化"]

A/BはB症状の有無、Eは連続する節外進展 extranodal extension (ENE)節外進展（extranodal extension (ENE)） extranodal extension (ENE)（節外進展）、Sは脾病変 splenic involvement 脾病変（splenic involvement） splenic involvement（脾病変） を表す。FDG-PET/CTFDG-PET/CT（FDG PET/CT）は病期診断 staging 病期診断（staging） staging（病期診断） と治療反応評価の中心で、PETで骨髄病変 bone marrow involvement 骨髄病変（bone marrow involvement） bone marrow involvement（骨髄病変） を十分評価できるため骨髄生検 bone marrow biopsy 骨髄生検（bone marrow biopsy） bone marrow biopsy（骨髄生検） はルーチンではない。この運用はLugano分類 Lugano classification Lugano分類（Lugano classification） Lugano classification（Lugano分類） （2014年）が正式化したもので、A/Bの接尾辞を付けるのはホジキンリンパ腫 Hodgkin lymphoma, HL ホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL） Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫） だけ、治療上は病期I・II（非bulky）を限局期、III・IVを進行期 progressive stage 進行期（progressive stage） progressive stage（進行期） に分け、bulkyを伴う病期IIは組織型と予後因子でどちらに扱うかを決める。治療反応はPET-CTPET-CT（positron emission tomography–computed tomography）の5段階尺度（Deauville）で評価し、症状のない患者へのルーチンの経過観察画像は推奨されない⁵。

進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） の国際予後スコア International Prognostic Score, IPS 国際予後スコア（International Prognostic Score, IPS） International Prognostic Score, IPS（国際予後スコア） （IPS）にはアルブミン低値、Hb低値、男性、45歳以上、病期IV、白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）、リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） が含まれる。元来の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） の数値は旧治療時代のものなので、現在は個別予後を固定的 fixed 固定的（fixed） fixed（固定的） に示す値として使わない。

治療

• 限局期cHL：短期の多剤併用化学療法 multi-agent chemotherapy 多剤併用化学療法（multi-agent chemotherapy） multi-agent chemotherapy（多剤併用化学療法） と病変部放射線治療 involved-site radiotherapy 病変部放射線治療（involved-site radiotherapy） involved-site radiotherapy（病変部放射線治療） を基本に、リスクとPET反応で照射省略を検討する⁶。
• 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） cHL：ABVD系、brentuximab vedotin併用、または患者・リスクに応じた強化療法を選ぶ。ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）は肺毒性 pulmonary toxicity 肺毒性（pulmonary toxicity） pulmonary toxicity（肺毒性） を考慮し、中間PET陰性なら省略できる場合がある。

💡 PET適応療法（interim PET）の根拠はRATHL試験である。 ABVD 2サイクル後の中間PETが陰性（Deauville 1〜3）なら以降ブレオマイシン bleomycin ブレオマイシン（bleomycin） bleomycin（ブレオマイシン） を省略してAVDとしても、3年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） はABVD群85.4%対AVD群84.5%、3年全生存率は97.0%対97.5%で差がなく、肺毒性pulmonary toxicity 肺毒性（pulmonary toxicity）pulmonary toxicity（肺毒性） だけが減った⁷。「効果を落とさずに毒性を削る」という、この病気の治療戦略そのものを体現した試験として覚える。

⚠️ 進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） の一次治療は「ABVD」から動いた。 ECHELON-1では、未治療の病期III・IV古典的ホジキンリンパ腫 classical Hodgkin lymphoma, cHL 古典的ホジキンリンパ腫（classical Hodgkin lymphoma, cHL） classical Hodgkin lymphoma, cHL（古典的ホジキンリンパ腫） 1,334例でA+AVD（ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） ＋AVD）がABVDを上回り、追跡中央値73.0か月で6年全生存率93.9%対89.4%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.59、p=0.009）、二次癌secondary malignancy 二次癌（secondary malignancy）secondary malignancy（二次癌） も23例対32例と少なかった（ただしA+AVDでは発熱性好中球減少症 febrile neutropenia, FN 発熱性好中球減少症（febrile neutropenia, FN） febrile neutropenia, FN（発熱性好中球減少症） が増えG-CSFG-CSF（granulocyte colony-stimulating factor）の一次予防 primary prevention 一次予防（primary prevention） primary prevention（一次予防） が推奨され、末梢神経障害も多い）⁸。さらにSWOG S1826（994例、12歳以上）ではN+AVD（ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） ＋AVD）がBV+AVDを上回り、2年無増悪生存率 progression-free survival rate 無増悪生存率（progression-free survival rate） progression-free survival rate（無増悪生存率） 92%対83%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.45）、放射線治療を受けたのは全体で7例のみ、免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） もまれだった⁹。ブレンツキシマブ ベドチンbrentuximab vedotin ブレンツキシマブ ベドチン（brentuximab vedotin）brentuximab vedotin（ブレンツキシマブ ベドチン） と免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） は、もはや再発時の切り札ではなく一次治療の構成要素である⁶。

• 「ABVDを6 cycle行った後、全例にBEACOPPを追加する」治療ではない。BEACOPP系は毒性も大きく、初期リスクや早期反応に応じて選択する。
• 再発・難治例relapsed or refractory disease 再発・難治例（relapsed or refractory disease）relapsed or refractory disease（再発・難治例） ：救済治療 salvage therapy (rescue treatment) 救済治療（salvage therapy (rescue treatment)） salvage therapy (rescue treatment)（救済治療） で反応を得て自家造血幹細胞移植 autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) 自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)） autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植） （autologous HSCTHSCT（hematopoietic stem cell transplantation））へつなぐ。brentuximab vedotin、PD-1阻害薬、その他の新規治療を病歴と移植適応に応じて用いる。大量化学療法high-dose chemotherapy 大量化学療法（high-dose chemotherapy）high-dose chemotherapy（大量化学療法） ＋自家移植 autograft 自家移植（autograft） autograft（自家移植） に失敗した場合は、brentuximab vedotin、PD-1阻害、骨髄非破壊的同種移植 allograft同種移植（allograft） allograft（同種移植）、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） 参加を検討する⁶。

治癒後は二次がん、心血管疾患、甲状腺機能低下hypothyroidism甲状腺機能低下（hypothyroidism）hypothyroidism（甲状腺機能低下）、肺障害、不妊などの晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） も長期追跡する。

まとめ

• HLはHRS細胞 S cell S細胞（S cell） S cell（S細胞） を伴うB細胞系腫瘍で、確定には原則としてリンパ節切除生検 excisional biopsy 切除生検（excisional biopsy） excisional biopsy（切除生検） を行う。
• 病期はFDG-PET/CTとAnn Arbor分類Ann Arbor stagingAnn Arbor分類（Ann Arbor staging）Ann Arbor staging（Ann Arbor分類）で評価し、巨大腫瘤病変bulky disease巨大腫瘤病変（bulky disease）bulky disease（巨大腫瘤病変）・リスク因子・中間PETを治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） に加える。
• 高い治癒率を保ちながら、ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）、放射線、強化化学療法による晩期毒性 late toxicity 晩期毒性（late toxicity） late toxicity（晩期毒性） を最小化する。