ダカルバジン

🧠 全体像：ダカルバジン dacarbazine ダカルバジン（dacarbazine） dacarbazine（ダカルバジン） はアルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） でありながら、DNAを架橋するのではなくグアニンguanine グアニン（guanine）guanine（グアニン） をメチル化するという別の壊し方をするプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） である。この「メチル化型アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬）」という枠組みは、同じ機序を経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） として洗練させたテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）の前身にあたる。かつては悪性黒色腫の標準治療薬だったが、現在は抗PD-1抗体 anti-PD-1 antibody 抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody） anti-PD-1 antibody（抗PD-1抗体） や分子標的薬の登場で悪性黒色腫における第一選択の座を退いており¹、ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）のABVDレジメンでの役割がより中心的な適応として残っている²。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） とテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） は「同じ壊し方をする親子」に近い関係。 ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） は肝でのプロドラッグ活性化 Prodrug activation プロドラッグ活性化（Prodrug activation） Prodrug activation（プロドラッグ活性化） を必要とする注射薬、テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） は生理的pHで自然に活性化される経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） という違いがあり、この違いがテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） の血液脳関門通過のしやすさ（脳腫瘍brain tumor 脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍） への応用）につながっている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dacarbazine'>ダカルバジン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を静注投与"] --> B["肝CYP1A・CYP2Eで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>され活性化"]
    B --> C["メチルジアゾニウムイオンを生成"]
    C --> D["DNAの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>O6位をメチル化"]
    D --> E["複製時に誤った<span class='jp-term jp-term-diagram' title='base pairing'>塩基対合</span>が起こり<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mismatch repair, MMR'>ミスマッチ修復</span>の徒労回路が働く"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA double-strand break'>DNA二本鎖切断</span>が蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]

💡 強い悪心嘔吐 nausea and vomiting 悪心嘔吐（nausea and vomiting） nausea and vomiting（悪心嘔吐） は代謝の副産物と関係する。 活性化の過程で生じるジメチルトリアゼノイミダゾール imidazole イミダゾール（imidazole） imidazole（イミダゾール） カルボキサミド（MTIC）以降の代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） が中枢化学受容器 central chemoreceptor 中枢化学受容器（central chemoreceptor） central chemoreceptor（中枢化学受容器） 引金帯 trigger zone 引金帯（trigger zone） trigger zone（引金帯） を強く刺激するため、ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） は高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） リスクに分類され、予防的な多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） 制吐療法 antiemetic therapy 制吐療法（antiemetic therapy） antiemetic therapy（制吐療法） が前提になる。

薬物動態

適応

用法・用量

体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） に基づくIV点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） （レジメンにより投与日・周期は異なる）。高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクに分類されるため、5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬）・NK1拮抗薬NK1 receptor antagonistNK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist）NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬）・デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） など多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） の予防的制吐療法 antiemetic therapy 制吐療法（antiemetic therapy） antiemetic therapy（制吐療法） を投与前から行う。 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） で組織障害を来しうるため投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） の確保に注意する。実際の用量はレジメンにより異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌の項目は国で異なる。確かめた日米英の3文書のうち、骨髄抑制（白血球減少Leukopenia白血球減少（Leukopenia）Leukopenia（白血球減少）・血小板減少）を禁忌の項に入れているのは英国で、日米では警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意として扱われる。

• ⚠️ 高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスク。 制吐薬antiemetics 制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬） の予防投与なしに投与しない
• 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） 時は組織壊死 tissue necrosis 組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死） を来しうるため、投与時は血管の状態を確認する
• 光線過敏症photosensitivity reaction 光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症） を来しうるため、投与後は日光曝露を避けるよう指導する
• 悪性黒色腫における位置づけは現行ガイドラインでは免疫療法・分子標的療法targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法） 後の選択肢であり、第一選択として単剤投与 monotherapy 単剤投与（monotherapy） monotherapy（単剤投与） を選ぶ場面は限られる¹

副作用

まとめ

• トリアゼン系triazenes トリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系） のメチル化型アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬）。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） として肝で活性化され、DNAグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） O6位をメチル化して複製を止める、細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific 細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的） な機序を持つ。
• 経口版であるテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） の前身にあたり、同じ壊し方を静注のプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） 型で行う。
• 現行の中心的適応はホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）（ABVDレジメン）で、悪性黒色腫では免疫療法・分子標的療法targeted therapy 分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法） の台頭により第一選択の座を退いている。
• 高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクの代表格で、多剤併用combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） の予防的制吐療法 antiemetic therapy 制吐療法（antiemetic therapy） antiemetic therapy（制吐療法） が前提。
• 血管外漏出extravasation 血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出） 時の組織壊死 tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis） tissue necrosis（組織壊死）、光線過敏症photosensitivity reaction 光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症） にも注意する。