Drug Atlas · B32 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
ダカルバジン
dacarbazine
🧠 全体像：ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）はアルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）でありながら、DNAを架橋するのではなくグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）をメチル化するという別の壊し方をするプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）である。この「メチル化型アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）」という枠組みは、同じ機序を経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）として洗練させたテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）の前身にあたる。かつては悪性黒色腫の標準治療薬だったが、現在は抗PD-1療法anti-PD-1 therapy抗PD-1療法（anti-PD-1 therapy）anti-PD-1 therapy（抗PD-1療法）・BRAF標的療法の登場で悪性黒色腫における第一選択の座を退いており、Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）のABVDレジメンでの役割がより中心的な適応として残っている。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | DNAへの作用 | 細胞周期依存性 |
|---|---|---|---|
| メチル化型アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（トリアゼン系triazenesトリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系）） | ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）・テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） | O6-グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）のメチル化 | 非特異的 |
| 古典的アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）・ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） | DNA鎖間/鎖内架橋intra-strand crosslink鎖内架橋（intra-strand crosslink）intra-strand crosslink（鎖内架橋） | 非特異的 |
⭐ ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）とテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）は「同じ壊し方をする親子」に近い関係。 ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）は肝でのプロドラッグ活性化Prodrug activationプロドラッグ活性化（Prodrug activation）Prodrug activation（プロドラッグ活性化）を必要とする注射薬、テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）は生理的pHで自然に活性化される経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）という違いがあり、この違いがテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）の血液脳関門通過のしやすさ（脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍）への応用）につながっている。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dacarbazine'>ダカルバジン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を静注投与"] --> B["肝CYP1A・CYP2Eで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>され活性化"]
B --> C["メチルジアゾニウムイオンを生成"]
C --> D["DNAの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>O6位をメチル化"]
D --> E["複製時に誤った<span class='jp-term jp-term-diagram' title='base pairing'>塩基対合</span>が起こり<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='mismatch repair, MMR'>ミスマッチ修復</span>の徒労回路が働く"]
E --> F["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>が蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell cycle-nonspecific'>細胞周期非特異的</span>）"]💡 強い悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐）は代謝の副産物と関係する。 活性化の過程で生じるジメチルトリアゼノイミダゾールimidazoleイミダゾール（imidazole）imidazole（イミダゾール）カルボキサミド（MTIC）以降の代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）が中枢化学受容器central chemoreceptor中枢化学受容器（central chemoreceptor）central chemoreceptor（中枢化学受容器）引金帯trigger zone引金帯（trigger zone）trigger zone（引金帯）を強く刺激するため、ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）は高度催吐性highly emetogenic高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性）リスクに分類され、予防的な多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）制吐療法antiemetic therapy制吐療法（antiemetic therapy）antiemetic therapy（制吐療法）が前提になる。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） | IV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）のみ |
| 活性化 | プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。肝CYP1A2・CYP2E1で活性化 |
| 分布 | 血液脳関門はほとんど通過しない |
| 排泄 | 一部未変化体・代謝物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 約35分（活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）はさらに短い） |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| リンパ腫 | Hodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）（ABVDレジメン：ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）・ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）・ビンブラスチンvinblastinビンブラスチン（vinblastin）vinblastin（ビンブラスチン）・ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）の中核。現行の中心的適応） |
| 皮膚腫瘍 | 悪性黒色腫（現在は抗PD-1療法anti-PD-1 therapy抗PD-1療法（anti-PD-1 therapy）anti-PD-1 therapy（抗PD-1療法）・BRAF＋MEK阻害療法が中心で、ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）単剤は第一選択ではない。免疫療法・分子標的薬が使えない/無効な場面の選択肢） |
| 軟部腫瘍 | 軟部肉腫（他剤との併用で用いられることがある） |
用法・用量
体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づくIV点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）（レジメンにより投与日・周期は異なる）。高度催吐性highly emetogenic高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性）リスクに分類されるため、5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬）・NK1拮抗薬NK1 receptor antagonistNK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist）NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬）・デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）など多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）の予防的制吐療法antiemetic therapy制吐療法（antiemetic therapy）antiemetic therapy（制吐療法）を投与前から行う。 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）で組織障害を来しうるため投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）の確保に注意する。実際の用量はレジメンにより異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠
- ⚠️ 高度催吐性highly emetogenic高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性）リスク。 制吐薬antiemetics制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬）の予防投与なしに投与しない
- 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）時は組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）を来しうるため、投与時は血管の状態を確認する
- 光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）を来しうるため、投与後は日光曝露を避けるよう指導する
- 悪性黒色腫における位置づけは現行ガイドラインでは免疫療法・分子標的療法targeted therapy分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法）後の選択肢であり、第一選択として単剤投与を選ぶ場面は限られる
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 強い悪心・嘔吐（高度催吐性highly emetogenic高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性）リスク）、骨髄抑制 |
| 注意 | インフルエンザ様症状flu-like symptomsインフルエンザ様症状（flu-like symptoms）flu-like symptoms（インフルエンザ様症状）（発熱・筋肉痛・倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感）、光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症） |
| 重篤・まれ | 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）時の組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）、肝毒性、アナフィラキシー様反応anaphylactoid reactionアナフィラキシー様反応（anaphylactoid reaction）anaphylactoid reaction（アナフィラキシー様反応） |
まとめ
- トリアゼン系triazenesトリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系）のメチル化型アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）。プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）として肝で活性化され、DNAグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）O6位をメチル化して複製を止める、細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的）な機序を持つ。
- 経口版であるテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）の前身にあたり、同じ壊し方を静注のプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）型で行う。
- 現行の中心的適応はHodgkinリンパ腫Hodgkin lymphomaHodgkinリンパ腫（Hodgkin lymphoma）Hodgkin lymphoma（Hodgkinリンパ腫）（ABVDレジメン）で、悪性黒色腫では免疫療法・分子標的療法targeted therapy分子標的療法（targeted therapy）targeted therapy（分子標的療法）の台頭により第一選択の座を退いている。
- 高度催吐性highly emetogenic高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性）リスクの代表格で、多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）の予防的制吐療法antiemetic therapy制吐療法（antiemetic therapy）antiemetic therapy（制吐療法）が前提。
- 血管外漏出extravasation血管外漏出（extravasation）extravasation（血管外漏出）時の組織壊死tissue necrosis組織壊死（tissue necrosis）tissue necrosis（組織壊死）、光線過敏症photosensitivity reaction光線過敏症（photosensitivity reaction）photosensitivity reaction（光線過敏症）にも注意する。