Drug Atlas · B32 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
テモゾロミド
temozolomide
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- テモダール
- 商品名（EU）
- Temodal
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B32: Drugs used in cancer treatment II (cytotoxic agents targeting DNA)
- 副作用
- 倦怠感悪心
- 対象疾患
- 孤立性線維性腫瘍中枢神経系腫瘍（成人・小児）乏突起膠腫膠芽腫
- 原因となる疾患
- ニューモシスチス肺炎骨髄異形成症候群
🧠 全体像：テモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） はダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）と同じ「DNADNA（deoxyribonucleic acid）グアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） をメチル化する」機序を持つ経口のトリアゼン系 triazenes トリアゼン系（triazenes） triazenes（トリアゼン系） アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） だが、肝でのプロドラッグ活性化 Prodrug activation プロドラッグ活性化（Prodrug activation） Prodrug activation（プロドラッグ活性化） を必要とせず生理的pHで自然に加水分解されて活性化する。この違いが血液脳関門を良好に通過する性質を生み、膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） という中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） への強みになった。効果を決めるのは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） ではなく腫瘍側のDNA修復能力（MGMT）であり、「MGMTプロモーターがメチル化されている（＝MGMT活性が低い）腫瘍ほど効く」という腫瘍生物学が治療効果を左右する。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | DNAへの作用 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| メチル化型アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） （トリアゼン系triazenesトリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系）） | ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）・テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） | O6-グアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） のメチル化 | ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） ＝肝で活性化される静注薬、テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） ＝自然分解する経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） |
| 古典的アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）・ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） | DNA鎖間/鎖内架橋intra-strand crosslink鎖内架橋（intra-strand crosslink）intra-strand crosslink（鎖内架橋） | 細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的） |
⭐ テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） とダカルバジン dacarbazine ダカルバジン（dacarbazine） dacarbazine（ダカルバジン） は同じ活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） （MTIC）にたどり着く「経路違いの兄弟」。 ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） は肝CYPCYP（cytochrome P450）による酸化的脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） を経るのに対し、テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） は生理的pHで非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的） に自然分解するため、肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） に依存せず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） のまま脳実質 brain parenchyma 脳実質（brain parenchyma） brain parenchyma（脳実質） へ到達できる。この差が中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） という独自の適応を切り開いた。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='temozolomide'>テモゾロミド</span>（経口）を投与"] --> B["生理的pHで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>に自然分解"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>MTICを生成"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>O6位をメチル化"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mismatch repair, MMR'>ミスマッチ修復</span>（MMR）が誤<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synapsis'>対合</span>を<br>繰り返し切除する徒労回路に陥る"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>が蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
G["腫瘍細胞がMGMTを高発現"] -.->|"メチル化を修復してしまう"| H["治療抵抗性"]
I["MGMTプロモーターがメチル化＝MGMT低活性"] -.->|"メチル化損傷が修復されない"| F💡 MGMTは「メチル化の消しゴム」。 O6-メチルグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） -DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）はテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） が付けたメチル基 methyl group メチル基（methyl group） methyl group（メチル基） を1分子ずつ消費しながら除去する修復酵素で、これが多いほど薬効は打ち消される。腫瘍細胞でMGMT遺伝子のプロモーターがメチル化されていると（＝エピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） にMGMT発現が抑制されていると）、この「消しゴム」が働かず、テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） によるDNA損傷が蓄積して細胞死に至りやすい。MGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） は膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） における予後予測 prognostic予後予測（prognostic） prognostic（予後予測）・効果予測バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） として臨床的に重要。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | ほぼ100%。空腹時投与で吸収が安定する |
| 活性化 | 非酵素的non-enzymatic非酵素的（non-enzymatic）non-enzymatic（非酵素的）・自然分解（プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） だが肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） に依存しない） |
| 分布 | 血液脳関門を良好に通過。中枢神経系腫瘍central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） への強みの源泉 |
| 排泄 | 加水分解産物として腎排泄 renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 約1.8時間 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍） | 膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） （悪性神経膠腫malignant glioma悪性神経膠腫（malignant glioma）malignant glioma（悪性神経膠腫））：手術＋放射線療法併用期のテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） ＋維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） のテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） 単独（Stuppプロトコル）が標準治療 |
| その他 | 一部の神経内分泌腫瘍 neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET） neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）・悪性黒色腫の脳転移などで用いられることがある（適応は施設・レジメンにより異なる） |
用法・用量
経口。放射線併用期は連日低用量、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）は5日間投与・23日間休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を1サイクルとする周期投与 cyclic administration 周期投与（cyclic administration） cyclic administration（周期投与） を行う（Stuppプロトコル）。MGMTプロモーターのメチル化状況は治療効果の予測に用いるが、投与そのものはメチル化の有無にかかわらず行う。ニューモシスチス肺炎予防Pneumocystis prophylaxis ニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis）Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防） のST合剤併用がリンパ球減少 lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少） 時に検討される。実際の用量・投与期間は放射線併用期・維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠、ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） への過敏症（同じ活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） MTICを共有するため交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） が想定される）
- ⚠️ リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） によりニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） のリスクが上がる。 特に放射線併用期は注意し、必要に応じて予防投与を検討する
- 血小板減少が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） になりやすく、次サイクル前に血算を確認する
- 空腹時服用が吸収の安定に重要（食後投与で吸収が低下しうる）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 悪心嘔吐、倦怠感 |
| 注意 | 骨髄抑制（特に血小板減少）、便秘 |
| 重篤・まれ | リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） に伴うニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）、二次性悪性腫瘍secondary malignancy 二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍） （骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome 骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群） など） |
まとめ
- ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） と同じ機序（O6-グアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） のメチル化）を持つ経口のトリアゼン系 triazenes トリアゼン系（triazenes） triazenes（トリアゼン系） アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬）。生理的pHで自然分解するため肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） に依存せず、血液脳関門を良好に通過する。
- 膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） の標準治療（Stuppプロトコル：放射線併用＋維持療法）の中核。
- MGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） （MGMT低活性）の腫瘍ほど効果が高い——DNA修復酵素の量が治療効果を左右する好例。
- 血液脳関門通過という強みが、ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） にはない中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） への適応を切り開いた。
- リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） に伴うニューモシスチス肺炎 Pneumocystis pneumonia ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia） Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎） リスクに注意する。