Drug Atlas · B32 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修
テモゾロミド
temozolomide
- 分類
- Antineoplastics / 抗腫瘍薬
- 商品名（日本）
- テモダール
- 商品名（EU）
- Temodal
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B32: Drugs used in cancer treatment II (cytotoxic agents targeting DNA)
- 副作用
- 倦怠感悪心
- 対象疾患
- 孤立性線維性腫瘍中枢神経系腫瘍（成人・小児）
- 原因となる疾患
- ニューモシスチス肺炎骨髄異形成症候群
🧠 全体像：テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）はダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）と同じ「DNAグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）をメチル化する」機序を持つ経口のトリアゼン系triazenesトリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系）アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）だが、肝でのプロドラッグ活性化Prodrug activationプロドラッグ活性化（Prodrug activation）Prodrug activation（プロドラッグ活性化）を必要とせず生理的pHで自然に加水分解されて活性化する。この違いが血液脳関門を良好に通過する性質を生み、膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）という中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）への強みになった。効果を決めるのは薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）ではなく腫瘍側のDNA修復能力（MGMT）であり、「MGMTプロモーターがメチル化されている（＝MGMT活性が低い）腫瘍ほど効く」という腫瘍生物学が治療効果を左右する。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | DNAへの作用 | 特徴 |
|---|---|---|---|
| メチル化型アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）（トリアゼン系triazenesトリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系）） | ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）・テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） | O6-グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）のメチル化 | ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）＝肝で活性化される静注薬、テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）＝自然分解する経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） |
| 古典的アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬） | シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）・メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）・ブスルファンbusulfanブスルファン（busulfan）busulfan（ブスルファン） | DNA鎖間/鎖内架橋intra-strand crosslink鎖内架橋（intra-strand crosslink）intra-strand crosslink（鎖内架橋） | 細胞周期非特異的cell cycle-nonspecific細胞周期非特異的（cell cycle-nonspecific）cell cycle-nonspecific（細胞周期非特異的） |
⭐ テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）とダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）は同じ活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）（MTIC）にたどり着く「経路違いの兄弟」。 ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）は肝CYPによる酸化的脱メチル化demethylation脱メチル化（demethylation）demethylation（脱メチル化）を経るのに対し、テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）は生理的pHで非酵素的non-enzymatic非酵素的（non-enzymatic）non-enzymatic（非酵素的）に自然分解するため、肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）に依存せず経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）のまま脳実質brain parenchyma脳実質（brain parenchyma）brain parenchyma（脳実質）へ到達できる。この差が中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）という独自の適応を切り開いた。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='temozolomide'>テモゾロミド</span>（経口）を投与"] --> B["生理的pHで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>に自然分解"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>MTICを生成"]
C --> D["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>O6位をメチル化"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='MMR'>ミスマッチ修復</span>が誤<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synapsis'>対合</span>を<br>繰り返し切除する徒労回路に陥る"]
E --> F["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>が蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
G["腫瘍細胞がMGMTを高発現"] -.->|"メチル化を修復してしまう"| H["治療抵抗性"]
I["MGMTプロモーターがメチル化＝MGMT低活性"] -.->|"メチル化損傷が修復されない"| F💡 MGMTは「メチル化の消しゴム」。 O6-メチルグアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）-DNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）はテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）が付けたメチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）を1分子ずつ消費しながら除去する修復酵素で、これが多いほど薬効は打ち消される。腫瘍細胞でMGMT遺伝子のプロモーターがメチル化されていると（＝エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）にMGMT発現が抑制されていると）、この「消しゴム」が働かず、テモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）によるDNA損傷が蓄積して細胞死に至りやすい。MGMTプロモーターメチル化は膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）における予後予測prognostic予後予測（prognostic）prognostic（予後予測）・効果予測バイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）として臨床的に重要。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | ほぼ100%。空腹時投与で吸収が安定する |
| 活性化 | 非酵素的non-enzymatic非酵素的（non-enzymatic）non-enzymatic（非酵素的）・自然分解（プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）だが肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）に依存しない） |
| 分布 | 血液脳関門を良好に通過。中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）への強みの源泉 |
| 排泄 | 加水分解産物として腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） |
| 半減期 | 約1.8時間 |
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 脳腫瘍brain tumor脳腫瘍（brain tumor）brain tumor（脳腫瘍） | 膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）（悪性神経膠腫malignant glioma悪性神経膠腫（malignant glioma）malignant glioma（悪性神経膠腫））：手術＋放射線療法併用期のテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）＋維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）のテモゾロミドtemozolomideテモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド）単独（Stuppプロトコル）が標準治療 |
| その他 | 一部の神経内分泌腫瘍neuroendocrine tumor, NET神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor, NET）neuroendocrine tumor, NET（神経内分泌腫瘍）・悪性黒色腫の脳転移などで用いられることがある（適応は施設・レジメンにより異なる） |
用法・用量
経口。放射線併用期は連日低用量、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）は5日間投与・23日間休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を1サイクルとする周期投与を行う（Stuppプロトコル）。MGMTプロモーターのメチル化状況は治療効果の予測に用いるが、投与そのものはメチル化の有無にかかわらず行う。ニューモシスチス肺炎予防Pneumocystis prophylaxisニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis）Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防）のST合剤併用がリンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）時に検討される。実際の用量・投与期間は放射線併用期・維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度骨髄抑制、妊娠、ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）への過敏症（同じ活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）MTICを共有するため交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）が想定される）
- ⚠️ リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）によりニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）のリスクが上がる。 特に放射線併用期は注意し、必要に応じて予防投与を検討する
- 血小板減少が用量規定毒性dose-limiting toxicity (DLT)用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)）dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性）になりやすく、次サイクル前に血算を確認する
- 空腹時服用が吸収の安定に重要（食後投与で吸収が低下しうる）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 悪心嘔吐、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感 |
| 注意 | 骨髄抑制（特に血小板減少）、便秘 |
| 重篤・まれ | リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）に伴うニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）、二次性悪性腫瘍secondary malignancy二次性悪性腫瘍（secondary malignancy）secondary malignancy（二次性悪性腫瘍）（骨髄異形成症候群myelodysplastic syndrome骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome）myelodysplastic syndrome（骨髄異形成症候群）など） |
まとめ
- ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）と同じ機序（O6-グアニンguanineグアニン（guanine）guanine（グアニン）のメチル化）を持つ経口のトリアゼン系triazenesトリアゼン系（triazenes）triazenes（トリアゼン系）アルキル化薬alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent）alkylating agent（アルキル化薬）。生理的pHで自然分解するため肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝）に依存せず、血液脳関門を良好に通過する。
- 膠芽腫glioblastoma (GBM)膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫）の標準治療（Stuppプロトコル：放射線併用＋維持療法）の中核。
- MGMTプロモーターメチル化（MGMT低活性）の腫瘍ほど効果が高い——DNA修復酵素の量が治療効果を左右する好例。
- 血液脳関門通過という強みが、ダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）にはない中枢神経系腫瘍central nervous system tumors中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors）central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍）への適応を切り開いた。
- リンパ球減少lymphopeniaリンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少）に伴うニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）リスクに注意する。