テモゾロミド

🧠 全体像：テモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） はダカルバジンdacarbazineダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン）と同じ「DNAグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） をメチル化する」機序を持つ経口のトリアゼン系 triazenes トリアゼン系（triazenes） triazenes（トリアゼン系） アルキル化薬 alkylating agent アルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬） だが、肝でのプロドラッグ活性化 Prodrug activation プロドラッグ活性化（Prodrug activation） Prodrug activation（プロドラッグ活性化） を必要とせず生理的pHで自然に加水分解されて活性化する。この違いが血液脳関門を良好に通過する性質を生み、膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） という中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） への強みになった。効果を決めるのは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） ではなく腫瘍側のDNA修復酵素であるMGMTであり、「MGMTプロモーターがメチル化されている（＝MGMT活性が低い）腫瘍ほど効く」という腫瘍生物学が治療効果を左右する。

薬効群の中での位置づけ

⭐ テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） とダカルバジン dacarbazine ダカルバジン（dacarbazine） dacarbazine（ダカルバジン） は同じ活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） （MTIC）にたどり着く「経路違いの兄弟」。 ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） は肝CYPによる酸化的脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） を経るのに対し、テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） は生理的pHで非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的） に自然分解するため、肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） に依存せず経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） のまま脳実質 brain parenchyma 脳実質（brain parenchyma） brain parenchyma（脳実質） へ到達できる。この差が中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） という独自の適応を切り開いた。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='temozolomide'>テモゾロミド</span>（経口）を投与"] --> B["生理的pHで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-enzymatic'>非酵素的</span>に自然分解"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>MTICを生成"]
    C --> D["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='guanine'>グアニン</span>O6位をメチル化"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mismatch repair, MMR'>ミスマッチ修復</span>が誤<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synapsis'>対合</span>を<br>繰り返し切除する徒労回路に陥る"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA double-strand break'>DNA二本鎖切断</span>が蓄積し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    G["腫瘍細胞がMGMTを高発現"] -.->|"メチル化を修復してしまう"| H["治療抵抗性"]
    I["MGMTプロモーターがメチル化＝MGMT低活性"] -.->|"メチル化損傷が修復されない"| F

💡 MGMTは「メチル化の消しゴム」。 O6-メチルグアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） -DNAメチルトランスフェラーゼ DNA methyltransferase DNAメチルトランスフェラーゼ（DNA methyltransferase） DNA methyltransferase（DNAメチルトランスフェラーゼ） （MGMT）はテモゾロミド temozolomide テモゾロミド（temozolomide） temozolomide（テモゾロミド） が付けたメチル基 methyl group メチル基（methyl group） methyl group（メチル基） を1分子ずつ消費しながら除去する修復酵素で、これが多いほど薬効は打ち消される。腫瘍細胞でMGMT遺伝子のプロモーターがメチル化されていると（＝エピジェネティック epigenetic エピジェネティック（epigenetic） epigenetic（エピジェネティック） にMGMT発現が抑制されていると）、この「消しゴム」が働かず、テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） によるDNA損傷が蓄積して細胞死に至りやすい。MGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） は膠芽腫 glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)） glioblastoma (GBM)（膠芽腫） における予後予測 prognostic予後予測（prognostic） prognostic（予後予測）・効果予測バイオマーカー biomarker バイオマーカー（biomarker） biomarker（バイオマーカー） として臨床的に重要。

薬物動態

適応

用法・用量

経口。放射線併用期は連日低用量、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）は5日間投与・23日間休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を1サイクルとする周期投与 cyclic administration 周期投与（cyclic administration） cyclic administration（周期投与） を行う（Stuppプロトコル）。MGMTプロモーターのメチル化状況は治療効果の予測に用いるが、投与そのものはメチル化の有無にかかわらず行う。ニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）予防のST合剤併用がリンパ球減少 lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia） lymphopenia（リンパ球減少） 時に検討される。実際の用量・投与期間は放射線併用期・維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） で異なるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌は国で異なる。ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） への過敏症は日米英EUのすべてで禁忌（同じ活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） MTICに代謝されるため）だが、確かめた日米英EUの文書のうち、重度骨髄抑制は英国とEU、妊娠は日本だけが禁忌の項に入れている。

• 避妊：日本の電子添文は女性は投与中と最終投与後6か月間、男性は投与中と最終投与後3か月間の避妊を説明するよう求めている¹
• ⚠️ リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） によりニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）のリスクが上がる。 特に放射線併用期は注意し、必要に応じて予防投与を検討する
• 血小板減少が用量規定毒性 dose-limiting toxicity (DLT) 用量規定毒性（dose-limiting toxicity (DLT)） dose-limiting toxicity (DLT)（用量規定毒性） になりやすく、次サイクル前に血算を確認する
• 空腹時服用が吸収の安定に重要（食後投与で吸収が低下しうる）

副作用

まとめ

• ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） と同じ機序（O6-グアニン guanine グアニン（guanine） guanine（グアニン） のメチル化）を持つ経口のトリアゼン系 triazenes トリアゼン系（triazenes） triazenes（トリアゼン系） アルキル化薬 alkylating agentアルキル化薬（alkylating agent） alkylating agent（アルキル化薬）。生理的pHで自然分解するため肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） に依存せず、血液脳関門を良好に通過する。
• 膠芽腫glioblastoma (GBM) 膠芽腫（glioblastoma (GBM)）glioblastoma (GBM)（膠芽腫） の標準治療（Stuppプロトコル：放射線併用＋維持療法）の中核。
• MGMTプロモーターメチル化 promoter methylation プロモーターメチル化（promoter methylation） promoter methylation（プロモーターメチル化） （MGMT低活性）の腫瘍ほど効果が高い——DNA修復酵素の量が治療効果を左右する好例。
• 血液脳関門通過という強みが、ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） にはない中枢神経系腫瘍 central nervous system tumors 中枢神経系腫瘍（central nervous system tumors） central nervous system tumors（中枢神経系腫瘍） への適応を切り開いた。
• リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） に伴うニューモシスチス肺炎Pneumocystis pneumoniaニューモシスチス肺炎（Pneumocystis pneumonia）Pneumocystis pneumonia（ニューモシスチス肺炎）リスクに注意する。