Bリンパ球と液性免疫応答

🧠 B細胞の一生もT細胞と並行するが、最終章が違う——「胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） というダーウィン的な選抜レース」を経て、抗体そのものをどんどん改良していく。 骨髄で遺伝子再構成 gene rearrangement遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成）・負の選択negative selection 負の選択（negative selection）negative selection（負の選択） を受けたのち、末梢でヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） の助けを借りて活性化し、胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） で体細胞高頻度変異 somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation） somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） による親和性成熟 affinity maturation 親和性成熟（affinity maturation） affinity maturation（親和性成熟） とクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） を経て、高親和性high affinity 高親和性（high affinity）high affinity（高親和性） の形質細胞・記憶B細胞memory B cell 記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞） へと分化する。

B細胞の個体発生— 全体像

flowchart TD
  A["骨髄：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene rearrangement'>遺伝子再構成</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive B cell'>自己反応性B細胞</span>の除去（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative selection'>負の選択</span>）"]
  B --> C["末梢：非<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive B cell'>自己反応性B細胞</span>の活性化"]
  C --> D["形質細胞・記憶細胞への分化"]

未成熟B細胞→成熟ナイーブB細胞 naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell） naive B cell（ナイーブB細胞） （mature naive B cell、BCRとしてIgM＋IgDを発現）→形質細胞（抗体分泌）という順に発達する。

骨髄での負の選択と受容体編集

骨髄内Intraosseous 骨髄内（Intraosseous）Intraosseous（骨髄内） の自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） に結合するBCRをもつ未成熟B細胞は、死滅または不活化される。逆に、うまく再構成されたBCRは細胞に抗アポトーシスシグナルを与え、成熟ナイーブB細胞 naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell） naive B cell（ナイーブB細胞） の生成につながる。

💡 受容体編集receptor editing 受容体編集（receptor editing）receptor editing（受容体編集） は「もう一度くじを引き直す」チャンス。 自己反応性BCRをもつB細胞は、RAG遺伝子を再活性化することで別の非自己反応性BCRを新たに作り直すことができる——失敗したら即アポトーシスではなく、まず編集を試みるという救済機構。骨髄を出る成熟ナイーブB細胞 naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell） naive B cell（ナイーブB細胞） はすべてIgM＋IgDを発現し、全体として10¹⁰種類もの異なる抗原特異性 antigen specificity 抗原特異性（antigen specificity） antigen specificity（抗原特異性） をカバーする。ただしこの数字は文献によって桁が違う——レパトアシーケンシングによる近年の見積もりではナイーブ抗体レパトアの多様性は少なくとも10¹²種類とされる一方、健常成人の末梢血B細胞は5×10⁹個程度しかなく、循環しているB細胞はその多様性のごく一部しか標本化 sampling 標本化（sampling） sampling（標本化） していない¹。「理論上作れる種類数」と「いま体内にある細胞数」は別物である。

末梢でのB細胞活性化：2シグナルモデル

B細胞の寿命はわずか数日と短く、多くは同族抗原 cognate antigen 同族抗原（cognate antigen） cognate antigen（同族抗原） に出会うことなく死ぬ。二次リンパ器官で適切な抗原にBCRで出会うと活性化が始まる。

⭐ B細胞とT細胞は「同じ抗原の異なる部分」を認識し、互いに助け合う——連結認識 linked recognition連結認識（linked recognition） linked recognition（連結認識）。 B細胞はBCRで抗原のB細胞エピトープを認識する一方、その抗原を取り込み・処理してMHC-IIに載せてTh細胞に提示し（B細胞自身もAPC）、Th細胞はTCRで同じ抗原由来のT細胞エピトープを認識する。CD40（B細胞）-CD40L（Th細胞）相互作用とThサイトカインを介した相互活性化——「助けを必要としている（being in need of help）」B細胞とヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） の名前の由来そのもの。

胚中心反応

抗原特異的antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific）antigen-specific（抗原特異的） に分裂するB細胞は胚中心germinal center胚中心（germinal center）germinal center（胚中心）を形成する。1つの胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） 内のB細胞はすべて単一の founder細胞（始祖細胞）に由来するクローン集団。リンパ節の濾胞には、胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） を欠く一次濾胞と胚中心 germinal center 胚中心（germinal center） germinal center（胚中心） を伴う二次濾胞がある。胚中心反応germinal center reaction 胚中心反応（germinal center reaction）germinal center reaction（胚中心反応） は濾胞ヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） と濾胞樹状細胞 follicular dendritic cell, FDC濾胞樹状細胞（follicular dendritic cell, FDC） follicular dendritic cell, FDC（濾胞樹状細胞）により駆動される。

CD40-CD40L相互作用の機能的帰結： 胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） 形成、増殖、抗体分泌、クラススイッチisotype switching (class switching)クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ）、親和性成熟affinity maturation親和性成熟（affinity maturation）affinity maturation（親和性成熟）、記憶細胞生成——すべてこの1つの分子ペアの下流で起こる。

親和性成熟：抗体のダーウィン的選抜

flowchart TD
  A["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='somatic hypermutation'>体細胞高頻度変異</span><br>Ig<span class='jp-term jp-term-diagram' title='variable region'>可変領域</span>遺伝子で通常の10⁶倍の変異率"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>変異BCRをもつB細胞ほど抗原結合しやすい"]
  B --> C["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='follicular dendritic cell, FDC'>濾胞樹状細胞</span>（FDC）に捕捉された抗原による選択<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='light zone'>明帯</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='centrocyte'>セントロサイト</span>"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>クローンが優先的に選択・増殖<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='repertoire diversification'>レパートリー多様化</span>"]

⭐ 胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） は「変異させて→試して→選ぶ」を繰り返すミニ進化の場。 体細胞高頻度変異somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） でランダムに変異したBCRのうち、FDCに捕捉された抗原へより強く結合できるものだけが生き残り増殖する——これを何度も繰り返すことで、抗体の親和性は世代を追うごとに向上していく。

クラススイッチ

TFh細胞がクラススイッチ組換え class switch recombination クラススイッチ組換え（class switch recombination） class switch recombination（クラススイッチ組換え） （class switch recombination）を媒介し、濾胞内でのB細胞生存を促進する。重鎖heavy chain 重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖） の定常領域 constant region 定常領域（constant region） constant region（定常領域） 遺伝子が、最初のIgMから他のアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） へ組換えられる。

💡 体細胞高頻度変異somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） とクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） は同じ酵素が担う——AID（活性化誘導性シチジンデアミナーゼactivation-induced cytidine deaminase活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（activation-induced cytidine deaminase）activation-induced cytidine deaminase（活性化誘導性シチジンデアミナーゼ））。 AIDはスイッチ領域 switch region スイッチ領域（switch region） switch region（スイッチ領域） 間のウリジン部位での修復を介した欠失を引き起こし、可変領域variable region 可変領域（variable region）variable region（可変領域） の点変異（体細胞高頻度変異somatic hypermutation体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）somatic hypermutation（体細胞高頻度変異））と定常領域 constant region 定常領域（constant region） constant region（定常領域） の組換え（クラススイッチisotype switching (class switching)クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ））の両方を触媒する、一人二役の鍵酵素。

B細胞多様性生成のまとめ

抗体フィードバックと記憶B細胞

⚠️ 抗体自身が「もう十分」という負のフィードバックを送る。 B細胞・病原体・IgG（FcγR経由）・ITIMドメインが関わる負の共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激） により、抗体が十分量産生されるとB細胞の分裂が停止する——抗体依存性のフィードバック阻害 feedback inhibitionフィードバック阻害（feedback inhibition） feedback inhibition（フィードバック阻害）。

記憶B細胞memory B cell記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞）は長寿命で、リンパ濾胞lymphoid follicles リンパ濾胞（lymphoid follicles）lymphoid follicles（リンパ濾胞） のマントル帯mantle zoneマントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯）に局在し、すでに体細胞高頻度変異 somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation） somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） とクラススイッチ isotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)） isotype switching (class switching)（クラススイッチ） を経た高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） のIgG・IgA・IgE型BCRをもつ。ナイーブB細胞naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell）naive B cell（ナイーブB細胞） と比べて、Th細胞とより効果的に相互作用し、より速く形質細胞へ分化し、100倍量の高度に特異的な抗体を分泌する——これが二次免疫応答secondary immune response二次免疫応答（secondary immune response）secondary immune response（二次免疫応答）がより速く・より効果的である理由であり、ワクチンのブースター接種 boost vaccination ブースター接種（boost vaccination） boost vaccination（ブースター接種） の合理性そのもの。

抗体依存性エフェクター機構

Fc領域Fc regionFc領域（Fc region）Fc region（Fc領域）が介在するエフェクター機能 effector function エフェクター機能（effector function） effector function（エフェクター機能） は、抗体クラス（5種類）ごとに異なる。

⭐ IgAは「量では最大のアイソタイプ isotypeアイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ）」。 1日の総抗体産生量の60〜70%をIgAが占める（主にGALT：腸管関連リンパ組織 gut-associated lymphoid tissue 腸管関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissue） gut-associated lymphoid tissue（腸管関連リンパ組織） で産生）——血中濃度としてはIgGの方が高いが、産生量ではIgAが圧倒的に多い、という直感に反する事実。粘膜面mucosal surface 粘膜面（mucosal surface）mucosal surface（粘膜面） で産生される最多のアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） で、1日あたり約2グラムが腸管へ分泌される²。分泌型IgAsecretory IgA 分泌型IgA（secretory IgA）secretory IgA（分泌型IgA） は病原体・毒素を排除するだけでなく常在細菌を「被覆」し、マウスでもヒトでも腸内細菌叢 gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota） gut microbiota（腸内細菌叢） の組成そのものを形づくっている²。

T細胞非依存性応答と自然免疫様B細胞

• 辺縁帯（MZ）B細胞： 通常型（B2）B細胞の特殊な一群で、T非依存性の糖抗原を認識し、主にIgM型抗体を分泌する。
• CD5+ B1細胞： 胎児肝臓fetal liver 胎児肝臓（fetal liver）fetal liver（胎児肝臓） 由来。IgMが細菌細胞 bacteria 細菌細胞（bacteria） bacteria（細菌細胞） 壁に結合し第一線の免疫防御 frontline immune defense免疫防御（frontline immune defense） frontline immune defense（免疫防御）を担う。通常型（B2）B細胞よりも原始的で適応性 adapting 適応性（adapting） adapting（適応性） の低い免疫応答という点でγδT細胞（05-2-t-lymphocytes-and-the-cell-mediated-immune-response参照）に類似する。天然自己抗体natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体） 産生という「ハウスキーピング機能」も担う（02-1-principles-of-natural-innate-immunityも参照）。

⚠️ 「MZ B細胞」「B-1細胞」はどちらもげっ歯類で定義された集団で、ヒトでの対応物は決着していない。 ここは教科書の記述をそのまま人に当てはめると足を踏み外す場所なので、由来を分けて覚える。

• B-1細胞： マウスでは CD5 陽性の腹腔・胸腔の集団として明快に定義できる。ヒトでは長らく定義できず「ヒトB-1細胞は存在するのか」という議論が続いた。2011年に臍帯血 umbilical cord blood臍帯血（umbilical cord blood） umbilical cord blood（臍帯血）・成人末梢血の CD20+CD27+CD43+CD70− をヒトB-1細胞の候補とする提案が出たが³、記憶B細胞memory B cell記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞）・形質芽細胞plasmablast 形質芽細胞（plasmablast）plasmablast（形質芽細胞） と直接比較した検証ではマウスB-1細胞の相同物ではなく前形質芽細胞 plasmablast 形質芽細胞（plasmablast） plasmablast（形質芽細胞） （pre-plasmablast）であるという反論が提出された⁴。現時点で「ヒトのB-1細胞」は確立した集団名ではない。
• MZ B細胞： ヒトのMZ B細胞は脾臓の辺縁帯にとどまらず、腸管関連リンパ組織gut-associated lymphoid tissue腸管関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissue）gut-associated lymphoid tissue（腸管関連リンパ組織）・腸間膜リンパ節mesenteric lymph node腸間膜リンパ節（mesenteric lymph node）mesenteric lymph node（腸間膜リンパ節）・血液にも存在し、さらに表面形質・転写プロファイル・体細胞高頻度変異somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） の頻度が異なる2つのサブセットに分かれる⁵。上の表の「体細胞高頻度変異somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） をほぼ経ない」という記述はマウス由来の理解に近く、ヒトのMZ B細胞はかなりの変異を蓄えている点で当てはまらないことがある。

まとめ

• B細胞は骨髄で遺伝子再構成 gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成） →自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） による負の選択 negative selection 負の選択（negative selection） negative selection（負の選択） （受容体編集receptor editing 受容体編集（receptor editing）receptor editing（受容体編集） で救済されうる）を経て、IgM+IgDを発現するナイーブB細胞 naive B cell ナイーブB細胞（naive B cell） naive B cell（ナイーブB細胞） として末梢へ出る。
• 末梢活性化はBCR認識（シグナル1）とTh細胞由来の共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激） （シグナル2）を要し、B細胞・T細胞は同じ抗原の異なるエピトープを認識する「連結認識linked recognition連結認識（linked recognition）linked recognition（連結認識）」でCD40-CD40Lを介し相互活性化する。
• 胚中心germinal center 胚中心（germinal center）germinal center（胚中心） では単一始祖細胞由来のB細胞クローン B-cell clone B細胞クローン（B-cell clone） B-cell clone（B細胞クローン） が、体細胞高頻度変異somatic hypermutation 体細胞高頻度変異（somatic hypermutation）somatic hypermutation（体細胞高頻度変異） （AID）とFDC上の抗原による選択を繰り返し、親和性成熟affinity maturation 親和性成熟（affinity maturation）affinity maturation（親和性成熟） という「ミニ進化」を遂げる。
• クラススイッチisotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ） も同じAIDが担い、サイトカイン環境（IFN-γ/IL-10→IgG系、IL-5/TGF-β→IgA、IL-4/IL-13→IgE）がスイッチ先を決める。
• 記憶B細胞memory B cell 記憶B細胞（memory B cell）memory B cell（記憶B細胞） （マントル帯mantle zone マントル帯（mantle zone）mantle zone（マントル帯） 局在、高親和性high affinity高親和性（high affinity）high affinity（高親和性）・クラススイッチisotype switching (class switching) クラススイッチ（isotype switching (class switching)）isotype switching (class switching)（クラススイッチ） 済み）は二次免疫応答 secondary immune response 二次免疫応答（secondary immune response） secondary immune response（二次免疫応答） を迅速化・強化し、ワクチンブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） の理論的根拠になる。抗体自身もFcγR-ITIM経由でB細胞増殖を負にフィードバックする。
• 抗体エフェクター機能 effector function エフェクター機能（effector function） effector function（エフェクター機能） はアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） ごとに異なる（IgM=補体活性化 complement activation補体活性化（complement activation） complement activation（補体活性化）、IgA/IgG=中和、IgG=オプソニン化 opsonizationオプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化）・ADCC、IgE=マスト細胞 mast cell マスト細胞（mast cell） mast cell（マスト細胞） 脱顆粒 degranulation脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒））。MZ B細胞・CD5+ B1細胞はT非依存性の「自然免疫様B細胞」として、通常のB2細胞とは別の防御層を担う。