免疫学 · 6.1
感染症における免疫応答
Immune response in infections
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🧠 病原体の種類ごとに「どこにいるか（細胞外・細胞内）」で免疫系の主力部隊が変わる、と読む。 細胞外細菌には抗体・補体・貪食が、細胞内細菌・ウイルスにはTh1・CD8+ T細胞が、寄生虫にはIgE・好酸球が主役になる。そして病原体側も、それぞれの防御をかいくぐるエスケープ機構escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism）escape mechanism（エスケープ機構）を進化させている——免疫と病原体の軍拡競争として読むと全体が繋がる。
💡 すべての細菌・ウイルス・真菌が病原性をもつわけではない。 多くは宿主と共進化した共生 endosymbiosis 共生（endosymbiosis） endosymbiosis（共生） 微生物＝マイクロバイオーム microbiome マイクロバイオーム（microbiome） microbiome（マイクロバイオーム） の一部。
細胞外細菌への免疫
例：ブドウ球菌、レンサ球菌、髄膜炎菌
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | 補体（C3b・MACMAC（Mycobacterium avium complex））、PRR（TLR1,2,4,5,6）、貪食細胞phagocytes 貪食細胞（phagocytes）phagocytes（貪食細胞） （好中球）、細胞外DNADNA（deoxyribonucleic acid）トラップ |
| 獲得免疫 | IgM（多糖への強い反応）、IgG（血液・リンパ・間質液interstitial fluid 間質液（interstitial fluid）interstitial fluid（間質液） でオプソニン化 opsonizationオプソニン化（opsonization） opsonization（オプソニン化）・中和・補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化））、IgA（上皮表面） |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 炎症、敗血症性ショック |
| 病原体側のエスケープ機構 escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism） escape mechanism（エスケープ機構） | ①細菌IgAプロテアーゼ IgA protease IgAプロテアーゼ（IgA protease） IgA protease（IgAプロテアーゼ） によるIgA分解、②莢膜のシアル酸 sialic acid シアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸） （第二経路alternative pathway 第二経路（alternative pathway）alternative pathway（第二経路） 阻害・貪食阻害）、③細胞表面抗原 cell-surface antigen 細胞表面抗原（cell-surface antigen） cell-surface antigen（細胞表面抗原） の可変性、④デコイ細胞外小胞 decoy extracellular vesicle デコイ細胞外小胞（decoy extracellular vesicle） decoy extracellular vesicle（デコイ細胞外小胞） の形成 |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | 血中好中球増加 neutrophilia 好中球増加（neutrophilia） neutrophilia（好中球増加） （好中球増多neutrophilia 好中球増多（neutrophilia）neutrophilia（好中球増多） 症：左方移動 left shift左方移動（left shift） left shift（左方移動）・幼若型出現）、プロカルシトニンprocalcitonin, PCT プロカルシトニン（procalcitonin, PCT）procalcitonin, PCT（プロカルシトニン） 上昇 |
細胞内細菌への免疫
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | 細胞質のNOD様受容体、NK細胞（直接活性化、またはマクロファージ・好中球由来IL-12を介した間接活性化） |
| 獲得免疫 | Th1サイトカインがマクロファージを活性化、CD8+ T細胞がアポトーシスを誘導 |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | Th1駆動性のマクロファージ活性化→マクロファージ集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）・肉芽腫形成granuloma formation 肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成） （例：結核菌Mycobacterium tuberculosis結核菌（Mycobacterium tuberculosis）Mycobacterium tuberculosis（結核菌） Mycobacterium tuberculosis） |
| 病原体側のエスケープ機構 escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism） escape mechanism（エスケープ機構） | ①ファゴリソソーム融合 phagolysosome fusion ファゴリソソーム融合（phagolysosome fusion） phagolysosome fusion（ファゴリソソーム融合） の阻害、②ヘモリジン hemolysin ヘモリジン（hemolysin） hemolysin（ヘモリジン） 産生によるマクロファージの殺菌能 microbicidal activity 殺菌能（microbicidal activity） microbicidal activity（殺菌能） 阻害 |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | リンパ球増加lymphocytosisリンパ球増加（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増加）、単球増加monocytosis単球増加（monocytosis）monocytosis（単球増加） |
寄生虫への免疫
原虫・蠕虫が対象。
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | PRRによる認識、好酸球顆粒eosinophil granule 好酸球顆粒（eosinophil granule）eosinophil granule（好酸球顆粒） 球（eosinophil granulocyte：EPOEPO（erythropoietin）＝好酸球ペルオキシダーゼ peroxidaseペルオキシダーゼ（peroxidase） peroxidase（ペルオキシダーゼ）、ECP＝好酸球陽イオン cation 陽イオン（cation） cation（陽イオン） タンパク、EDN＝好酸球由来神経毒 neurotoxin神経毒（neurotoxin） neurotoxin（神経毒）、MBP＝主要塩基性タンパク major basic protein 主要塩基性タンパク（major basic protein） major basic protein（主要塩基性タンパク） を含む） |
| 獲得免疫 | IgE抗体IgE antibodyIgE抗体（IgE antibody）IgE antibody（IgE抗体）。細胞内寄生する一部の原虫はCD8+ T細胞を刺激しうる |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 肝内intrahepatic 肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内） 寄生虫がCD4+ Th1細胞を刺激→マクロファージ活性化・遅延型過敏反応delayed-type hypersensitivity (DTH) 遅延型過敏反応（delayed-type hypersensitivity (DTH)）delayed-type hypersensitivity (DTH)（遅延型過敏反応） （DTH：delayed type hypersensitivity）誘導・肉芽腫形成granuloma formation肉芽腫形成（granuloma formation）granuloma formation（肉芽腫形成） |
| 病原体側のエスケープ機構 escape mechanismエスケープ機構（escape mechanism） escape mechanism（エスケープ機構） | 細胞内増殖、嚢胞形成、外皮tegument 外皮（tegument）tegument（外皮） による抗体・補体・CD8+T細胞への抵抗、M2マクロファージの誘導 |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | 好酸球増多（トキソプラズマ症toxoplasmosisトキソプラズマ症（toxoplasmosis）toxoplasmosis（トキソプラズマ症）・トリパノソーマ症trypanosomiasis トリパノソーマ症（trypanosomiasis）trypanosomiasis（トリパノソーマ症） ではリンパ球増加 lymphocytosis リンパ球増加（lymphocytosis） lymphocytosis（リンパ球増加） も）、血漿IgE上昇 |
真菌への免疫
真菌感染は主に免疫不全患者（例：AIDSAIDS（acquired immunodeficiency syndrome）患者のカンジダ症）で重症化する。
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | 好中球（活性酸素種reactive oxygen species (ROS)活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)）reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種）・リソソーム酵素による貪食・細胞内殺菌intracellular killing細胞内殺菌（intracellular killing）intracellular killing（細胞内殺菌））、PRR認識（TLR、C型レクチン受容体C-type lectin receptor C型レクチン受容体（C-type lectin receptor）C-type lectin receptor（C型レクチン受容体） ＝マンノース受容体 mannose receptor マンノース受容体（mannose receptor） mannose receptor（マンノース受容体） 等） |
| 獲得免疫 | 細胞内真菌に対するCD8+ T細胞・マクロファージ、Th1・Th17細胞Th17 cell Th17細胞（Th17 cell）Th17 cell（Th17細胞） （例：クリプトコッカス Cryptococcusクリプトコッカス（Cryptococcus） Cryptococcus（クリプトコッカス） Cryptococcus neoformans） |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 常在菌であるカンジダも、重症の浸潤性糸状型感染ではカンジダリシンcandidalysinカンジダリシン（candidalysin）candidalysin（カンジダリシン）という毒素を産生し、宿主細胞膜cell membrane 宿主細胞膜（cell membrane）cell membrane（宿主細胞膜） に孔を形成する |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | 好中球増加neutrophilia好中球増加（neutrophilia）neutrophilia（好中球増加）、慢性例では単球増加 monocytosis単球増加（monocytosis） monocytosis（単球増加） |
ウイルスへの免疫
| 段階 | 内容 |
|---|---|
| 自然免疫 | パターン認識pattern recognition パターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識） （TLR、ウイルスRNARNA（ribonucleic acid）を検出する細胞質内RIG-I様受容体）、インターフェロンinterferon (IFN) インターフェロン（interferon (IFN)）interferon (IFN)（インターフェロン） 産生（I型：白血球・線維芽細胞由来、II型：NK細胞由来のIFN-γ、III型：リンパ球・DC由来）、天然自己抗体natural autoantibody天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体）、NK細胞 |
| 獲得免疫 | Th2→抗体（急性感染中のウイルス拡散防止・再感染reinfection 再感染（reinfection）reinfection（再感染） 予防）、CD8+ T細胞・Th1細胞、抗体依存性感染増強antibody-dependent enhancement, ADE抗体依存性感染増強（antibody-dependent enhancement, ADE）antibody-dependent enhancement, ADE（抗体依存性感染増強）という逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な現象も存在する |
| 組織傷害tissue injury組織傷害（tissue injury）tissue injury（組織傷害） | 細胞変性ウイルスcytopathic virus 細胞変性ウイルス（cytopathic virus）cytopathic virus（細胞変性ウイルス） は直接傷害するが、非細胞変性ウイルスnon-cytopathic virus 非細胞変性ウイルス（non-cytopathic virus）non-cytopathic virus（非細胞変性ウイルス） ではむしろCD8+ T細胞が組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） の主因になることが多い |
| 検査所見Laboratory findings検査所見（Laboratory findings）Laboratory findings（検査所見） | リンパ球増加lymphocytosisリンパ球増加（lymphocytosis）lymphocytosis（リンパ球増加）、CD8+ T細胞の関与 |
⚠️ 抗体依存性感染増強antibody-dependent enhancement, ADE 抗体依存性感染増強（antibody-dependent enhancement, ADE）antibody-dependent enhancement, ADE（抗体依存性感染増強） （ADE）は「抗体が多いほど良い」という直感を壊す。ヒトで最もよく実証されているのはデング熱 Dengue fever デング熱（Dengue fever） Dengue fever（デング熱） である。 ニカラグアの小児長期コホートでは、重症デング熱 Dengue fever デング熱（Dengue fever） Dengue fever（デング熱） のリスクは既存の抗デングウイルス Dengue virus デングウイルス（Dengue virus） Dengue virus（デングウイルス） 抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） が狭い範囲にあるときに最大になり、逆に抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） が高ければ症候性デング熱 Dengue fever デング熱（Dengue fever） Dengue fever（デング熱） そのものから防御されていた1。つまり「防御の相関」と「重症化の相関」は別々に評価しなければならない——ワクチン開発では「効かない」だけでなく「増悪させる」ことが問題になる。⚠️ 一方で、抗体・T細胞・宿主応答のどれを測っても、重症ウイルス感染と免疫増強 immunopotentiation 免疫増強（immunopotentiation） immunopotentiation（免疫増強） による疾患を臨床で区別できるバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） は今のところ存在しない2。「この重症化はADEだ」と断定するのは、現状では検査で裏づけられない主張である。
ウイルスのエスケープ戦略（4パターン）
⚠️ 抗原変異antigenic variation 抗原変異（antigenic variation）antigenic variation（抗原変異） ——drift（漸進的）とshift（劇的）の違い。 抗原ドリフトantigenic drift抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト）は宿主内での継代 passage 継代（passage） passage（継代） に伴う表面抗原 surface antigen 表面抗原（surface antigen） surface antigen（表面抗原） のわずかな変化、抗原シフトantigenic shift抗原シフト（antigenic shift）antigenic shift（抗原シフト）は複数ウイルス間の遺伝子交換による大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） な新規抗原の出現（インフルエンザウイルスinfluenza virus インフルエンザウイルス（influenza virus）influenza virus（インフルエンザウイルス） が典型）。ただし例外もある——ポリオウイルスpoliovirus ポリオウイルス（poliovirus）poliovirus（ポリオウイルス） は変異が少なく、いったん成立した血清型特異的な免疫は終生持続するとされる。
⚠️ 「1回の接種で終生免疫 lifelong immunity終生免疫（lifelong immunity） lifelong immunity（終生免疫）」と言い切らない——ポリオワクチンは回数が要る。 抗原が安定していることと、1回の接種で十分な免疫がつくことは別問題である。不活化ポリオワクチンinactivated poliovirus vaccine, IPV 不活化ポリオワクチン（inactivated poliovirus vaccine, IPV）inactivated poliovirus vaccine, IPV（不活化ポリオワクチン） （IPV）の血清転換 seroconversion 血清転換（seroconversion） seroconversion（血清転換） 率は初回接種の時期と接種回数に強く依存し、1回接種では2型に対する液性免疫 humoral immunity 液性免疫（humoral immunity） humoral immunity（液性免疫） のギャップが残る——初回シリーズの後半に2回目を接種して初めてそのギャップが埋まる（1型・3型はどのスケジュールでも高い免疫が得られる）3。「変異が少ないので追加のブースター booster (pharmacokinetic enhancer) ブースター（booster (pharmacokinetic enhancer)） booster (pharmacokinetic enhancer)（ブースター） を毎年打つ必要がない」というのが正しい対比で、インフルエンザとの違いはそこにある。
⚠️ 一部のウイルスは「攻撃してきたCD8+T細胞そのものを殺す」逆襲戦略をとる。 活性化CD8+ T細胞はFasLを発現するが、HIV-1HIV-1（human immunodeficiency virus type 1）などのウイルスは感染細胞表面のFasL発現を増加させ、攻撃側のCD8+T細胞にアポトーシスを誘導し返す。
⚠️ 免疫監視immune surveillance 免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視） の手薄な組織に感染する、または抗原提示そのものを妨害する。 バリア組織（皮膚・粘膜）は免疫活性化 immune activation 免疫活性化（immune activation） immune activation（免疫活性化） の閾値が高く、免疫特権部位immune-privileged site 免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位） （immunoprivileged site：中枢神経系・眼）は炎症から保護されているため、ウイルスの持続感染 persistent infection 持続感染（persistent infection） persistent infection（持続感染） が起こりやすい。また一部のウイルスタンパク（例：HIVHIV（human immunodeficiency virus）のNef）はMHC-IIによる抗原提示を修飾し、MHC-Iによる提示も阻害する。
症例：重症COVID-19における免疫応答
重症例ではサイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）（IL-1・IL-6・TNFTNF（tumour necrosis factor）・IL-17A・IFN等の上昇）と著明なT細胞数減少（CD8+ T細胞を含む）がみられる。年齢層による転帰の違い（24歳未満 vs 60歳超）も報告されている。
⚠️ 「サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）」という呼び方には有力な反論がある——他の重症病態と比べると、COVID-19COVID-19（coronavirus disease 2019）のサイトカイン上昇はむしろ小さい。 重症・重篤COVID-19の25研究1,245人を集めた系統的レビュー／メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） では、血清IL-6の統合平均は36.7 pg/mL（95%信頼区間 21.6〜62.3）にとどまり、同じ指標で比べるとサイトカイン放出症候群cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)）cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） では約100倍（3,110.5 pg/mL）、敗血症では約27倍（983.6 pg/mL）、COVID-19以外のARDSARDS（acute respiratory distress syndrome）でも約12倍（460 pg/mL）高かった4。著者らはこの結果からCOVID-19の臓器障害における「サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）」の役割そのものに疑問を呈している。用語を捨てる必要はないが、「サイトカインストームcytokine storm サイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム） ＝サイトカインが極端に高い」という含意で使うと事実と合わないことは押さえておく（抗IL-6療法の適応をこの言葉から導かない）。
まとめ
- 細胞外細菌には補体・貪食・IgM/IgG/IgAが、細胞内細菌にはTh1-マクロファージ軸とCD8+T細胞が、寄生虫にはIgE・好酸球が、真菌には好中球・Th1/Th17が、ウイルスにはインターフェロン interferon (IFN)インターフェロン（interferon (IFN)） interferon (IFN)（インターフェロン）・CD8+T細胞・抗体が、それぞれ主要な防御機構になる。
- 病原体はIgAプロテアーゼ IgA proteaseIgAプロテアーゼ（IgA protease） IgA protease（IgAプロテアーゼ）、莢膜のシアル酸 sialic acidシアル酸（sialic acid） sialic acid（シアル酸）、抗原変異antigenic variation抗原変異（antigenic variation）antigenic variation（抗原変異）、宿主免疫host immunity 宿主免疫（host immunity）host immunity（宿主免疫） 細胞の直接殺傷、免疫特権部位immune-privileged site 免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位） への感染、抗原提示阻害など、多様なエスケープ機構 escape mechanism エスケープ機構（escape mechanism） escape mechanism（エスケープ機構） を進化させている。
- 抗原ドリフトantigenic drift 抗原ドリフト（antigenic drift）antigenic drift（抗原ドリフト） （漸進的）と抗原シフト antigenic shift 抗原シフト（antigenic shift） antigenic shift（抗原シフト） （劇的、複数ウイルス間の遺伝子交換）の違いはインフルエンザで典型的だが、ポリオウイルスpoliovirus ポリオウイルス（poliovirus）poliovirus（ポリオウイルス） のように変異が少なく終生免疫 lifelong immunity 終生免疫（lifelong immunity） lifelong immunity（終生免疫） が成立する例外もある。
- 重症COVID-19はサイトカインストーム cytokine storm サイトカインストーム（cytokine storm） cytokine storm（サイトカインストーム） とT細胞減少を特徴とし、年齢による転帰差が顕著。ただし「サイトカインストームcytokine stormサイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム）」という呼称には反論があり、重症COVID-19のIL-6はサイトカイン放出症候群 cytokine release syndrome (CRS) サイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome (CRS)） cytokine release syndrome (CRS)（サイトカイン放出症候群） の約1/100・敗血症の約1/27・非COVID ARDSの約1/12にとどまる4。
出典
- 1.Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans（Science・2017）ニカラグアの小児長期コホートで、重症デング熱のリスクは既存の抗デングウイルス抗体価が狭い範囲にあるときに最も高く、抗体価が高い場合はすべての症候性デング熱から防御されたこと、したがって重症化の免疫学的相関と防御の相関は別に評価しなければならないことを確認した閲覧 2026-08-25
- 2.A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2（Nature・2020）抗体依存性感染増強（ADE）はウイルスに対する抗体防御の機構が理論上つねに感染を増幅したり免疫病理を引き起こしたりしうるために生じる一般的な懸念であること、現時点では抗体・T細胞・宿主応答のいずれを測っても重症ウイルス感染と免疫増強による疾患を区別できる臨床所見・免疫学的検査・バイオマーカーは知られていないことを確認した閲覧 2026-08-25
- 3.Immunogenicity of New Primary Immunization Schedules With Inactivated Poliovirus Vaccine and Bivalent Oral Polio Vaccine for the Polio Endgame: A Review（Clinical Infectious Diseases・2018）不活化ポリオワクチンの血清転換率は初回接種の時期と接種回数に強く依存すること、1回接種では2型に対する液性免疫のギャップが残り、初回シリーズの後半に2回目を接種することでそのギャップが埋まること、1型・3型はどの接種スケジュールでも高い免疫が得られることを確認した閲覧 2026-08-25
- 4.Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes（The Lancet Respiratory Medicine・2020）重症・重篤COVID-19の25研究1,245人でIL-6の統合平均は36.7 pg/mL（95%信頼区間 21.6〜62.3）にとどまり、サイトカイン放出症候群（3,110.5 pg/mL、約100倍）・敗血症（983.6 pg/mL、約27倍）・COVID-19以外のARDS（460 pg/mL、約12倍）よりはるかに低かったこと、この結果はCOVID-19の臓器障害における「サイトカインストーム」の役割に疑問を投げかけることを確認した閲覧 2026-08-25