Tリンパ球と細胞性免疫応答

🧠 T細胞の一生は「胸腺での教育 thymic selection 教育（thymic selection） thymic selection（教育） →末梢での活性化（2シグナルモデル）→エフェクターへの分化」という3幕構成で読む。 胸腺では自己MHCを認識できない細胞（無用）と自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） に強く反応する細胞（危険）がふるい落とされ、生き残った約5%だけがナイーブT細胞 naive T cell ナイーブT細胞（naive T cell） naive T cell（ナイーブT細胞） として末梢へ出る。末梢では抗原刺激（シグナル1）と共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激） （シグナル2）の両方が揃って初めて活性化し、サイトカイン環境に応じてTh1/Th2/Th17/Treg/細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） などへ分化する。

胸腺内T細胞発生と選択

胸腺内では皮質→髄質の方向に成熟が進む。未熟T細胞（胸腺細胞thymocyte胸腺細胞（thymocyte）thymocyte（胸腺細胞）、thymocyte）は遺伝子再構成 gene rearrangement 遺伝子再構成（gene rearrangement） gene rearrangement（遺伝子再構成） と選択を経る。

flowchart TD
  A["二重陰性（DN：CD4−CD8−）<br>DN1〜DN4、TCR<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gene rearrangement'>遺伝子再構成</span>開始"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-positive'>二重陽性</span>（DP：CD4+CD8+）<br>TCRが抗原ペプチド+MHCを認識"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive selection'>正の選択</span><br>自己MHC+ペプチドを認識できるか"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='negative selection'>負の選択</span><br>自己ペプチドに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>で反応しないか"]
  D --> E["単一陽性（SP：CD4+ or CD8+）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='naive T cell'>ナイーブT細胞</span>として末梢へ"]

⭐ 正の選択positive selection 正の選択（positive selection）positive selection（正の選択） と負の選択 negative selection 負の選択（negative selection） negative selection（負の選択） は「対称的だが逆向きのふるい」。 正の選択positive selection 正の選択（positive selection）positive selection（正の選択） ：自己MHCを認識できない細胞は不要として死ぬ（アポトーシス）、自己MHC＋ペプチドを認識できる細胞のみ生存（約45%）。負の選択negative selection 負の選択（negative selection）negative selection（負の選択） ：自己ペプチドに高親和性high affinity 高親和性（high affinity）high affinity（高親和性） で結合する危険な細胞を除去し、自己寛容Self-tolerance自己寛容（Self-tolerance）Self-tolerance（自己寛容）を確立する（最終的に生存するのは約5%）。生き残った細胞はCD4かCD8いずれか一方のマーカーを失い（単一陽性化）、ナイーブ・ヴァージンT細胞として胸腺を出る。

💡 胸腺はどうやって「全身のあらゆる自己抗原 autoantigen自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原）」を提示できるのか——AIRE遺伝子の異所性発現 ectopic expression 異所性発現（ectopic expression） ectopic expression（異所性発現） という力技。 胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC 胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞） はAIRE（自己免疫調節因子、autoimmune regulator）転写因子により、本来その細胞が発現しないはずの組織特異的抗原 tissue-restricted antigen, TRA 組織特異的抗原（tissue-restricted antigen, TRA） tissue-restricted antigen, TRA（組織特異的抗原） を含む既知遺伝子の5〜10%（約3000個）を「無差別に（promiscuously）」発現する。これにより、膵臓・甲状腺など全身の組織抗原に対するT細胞を胸腺内であらかじめ除去できる。マウスの深部トランスクリプト crypt クリプト（crypt） crypt（クリプト） ーム解析では、胸腺上皮細胞thymic epithelial cell 胸腺上皮細胞（thymic epithelial cell）thymic epithelial cell（胸腺上皮細胞） は最大19,293個のタンパク質コード遺伝子を発現し（既知のどの細胞種よりも多い）、そのうちAIRE発現だけで3,980個の組織限定遺伝子が正に制御されていた——「約3000個」という数字はこの桁の実測とよく合う¹。AIRE依存性遺伝子は他の体細胞ではPolycomb（H3K27me3）で沈黙させられており、AIREはその抑制を解除して転写を呼び起こしている。ただし個々のmTECは全部を出しているのではなく、1細胞あたりでは低頻度・確率的stochastic (vs. deterministic) 確率的（stochastic (vs. deterministic)）stochastic (vs. deterministic)（確率的） に転写している¹。

末梢でのαβT細胞活性化

ナイーブT細胞naive T cell ナイーブT細胞（naive T cell）naive T cell（ナイーブT細胞） は二次リンパ器官で樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） と免疫学的シナプス immunological synapse 免疫学的シナプス（immunological synapse） immunological synapse（免疫学的シナプス） を形成し、活性化されると「武装したエフェクターT細胞 effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell） effector T cell（エフェクターT細胞）」になる。

CD3のITAMリン酸化を経て転写因子が活性化し、IL-2（自己分泌性autocrine 自己分泌性（autocrine）autocrine（自己分泌性） のT細胞増殖因子 growth factor増殖因子（growth factor） growth factor（増殖因子）、autocrine T-cell growth factor）のmRNAが誘導され、適合する抗原を認識したT細胞クローンが増殖する。

⚠️ CTLA-4はB7を奪い合うことでシグナル2そのものを消す「初期チェックポイント checkpointチェックポイント（checkpoint） checkpoint（チェックポイント）」。 CTLA-4はCD28と同じB7分子を標的とし、競合的competitive 競合的（competitive）competitive（競合的） にB7を減少させることでCD28共刺激シグナル costimulatory signal 共刺激シグナル（costimulatory signal） costimulatory signal（共刺激シグナル） を阻害する。作用部位はリンパ器官、抑制される段階は誘導期induction誘導期（induction）induction（誘導期）——のちに登場するPD-1（作用部位：末梢組織、抑制段階：エフェクター期 effector phaseエフェクター期（effector phase） effector phase（エフェクター期））とは作用の場も段階も異なる、免疫チェックポイントの「二段構え」を理解する鍵になる。

T細胞の分類

記憶T細胞の2型

💡 「記憶T細胞memory T cell 記憶T細胞（memory T cell）memory T cell（記憶T細胞） はTCMとTEMの2型」という分け方は、第3の型が加わって拡張された。 組織常在記憶T細胞 memory T cell 記憶T細胞（memory T cell） memory T cell（記憶T細胞） （TRM）は再循環 recycling 再循環（recycling） recycling（再循環） せず、皮膚・肺・腸管などの組織に住み着いたまま、そこで再び出会った感染に最初に応答する。末梢血に出てこないため、採血を材料にしたヒトの研究では長く見落とされていた——マウスの感染モデルで確立され、臓器提供者からの組織採取という新しい手法でヒトへ外挿されつつある知見である²。従来の2型分類は誤りではなく、「血液で追える記憶」の分類として今も有効だが、免疫記憶secondary exposure 免疫記憶（secondary exposure）secondary exposure（免疫記憶） の相当部分が血液の外にあることを併せて覚える。

エフェクターT細胞：CD8＋細胞傷害性T細胞

TCR＋CD8をもち、パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）・グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）・FasLを含む顆粒を保有する。MHC-Iを提示する変性自己・腫瘍・標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） のFasと結合し、アポトーシスを誘導する。

エフェクターT細胞：CD4＋ヘルパーT細胞のサブセット

flowchart TD
  A["Th0（ナイーブCD4+T細胞）"]
  A -->|"IL-12（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dendritic cell'>樹状細胞</span>由来）"| B["Th1<br>IFN-γ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>産生"]
  A -->|"IL-4"| C["Th2<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-4'>IL-4</span>・IL-5・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-13'>IL-13</span>産生"]
  A -->|"IL-23・IL-6"| D["Th17<br>IL-17A・IL-17F・IL-22産生"]
  A -->|"IL-21・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-4'>IL-4</span>（濾胞内）"| E["TFh（濾胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='helper T cell'>ヘルパーT細胞</span>）<br>IL-21産生 → B細胞<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isotype switching (class switching)'>クラススイッチ</span>（ICOS-ICOSL）"]

⚠️ Th1/Th2の二分から始まった枠組みは、サブセットが増え、さらに「系統」という前提自体が問い直されている。 1986年のTh1/Th2仮説に、2005年前後のTh17、続いてTfh（濾胞ヘルパー）、Th9、Th22が加わり、現在のCD4陽性T細胞の地図はこの図よりも枝が多い。さらに重要なのは、これらが終末分化 terminal differentiation 終末分化（terminal differentiation） terminal differentiation（終末分化） した独立の系統なのか、それとも環境しだいで移り変わる「途中経過」なのかが問い直されている点である——たとえばTh17はIFN-γを出すTh1様の細胞へ転換しうる。サブセット名は「その時点で優勢なサイトカインプログラム」を指すラベルであって、不可逆な細胞系統の名前とは限らない（可塑性plasticity可塑性（plasticity）plasticity（可塑性）、plasticity）³。試験では古典的なサイトカイン→サブセットの対応で問われるので、まずそれを覚えたうえで、この限界を添えておく。

💡 Th1は「細胞性免疫の司令塔」。 Th1へ分化したCD4+T細胞は末梢へ移動し細胞性免疫応答 cell-mediated immune response 細胞性免疫応答（cell-mediated immune response） cell-mediated immune response（細胞性免疫応答） を発動、Tc細胞・NK細胞・マクロファージを活性化する——マクロファージはこれにより細菌を効率的に排除できるようになる。IL-12というたった1つのサイトカインが、この後続く一連のカスケードのスイッチになっている。

制御性T細胞

CD25^high・CTLA4+・FoxP3+を特徴とし、自己反応性T細胞autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell）autoreactive T cell（自己反応性T細胞） の効果を代償する免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容） の中心的役割を担う。TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）・IL-10を産生する。

⭐ 負の選択negative selection 負の選択（negative selection）negative selection（負の選択） は単純なYES/NOではなく、「第3の道」としてTregを生む。 自己ペプチドへの親和性・アビディティavidity アビディティ（avidity）avidity（アビディティ） が中程度で、かつ胸腺内のごく一部の細胞にしか提示されない場合、その胸腺細胞 thymocyte 胸腺細胞（thymocyte） thymocyte（胸腺細胞） はアポトーシスではなく天然Treg（nTreg：natural Treg）として胸腺を出る。さらに、末梢でもTGF-β・IL-10（樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） 由来）の存在下でナイーブCD4+T細胞から誘導性inducibility 誘導性（inducibility）inducibility（誘導性） Treg（iTreg：induced Treg）が新たに作られる——Tregは胸腺だけで作られるわけではない。

💡 nTreg／iTreg という呼び方は、由来を明示する tTreg／pTreg へ置き換えられている。 現在は胸腺由来TregをtTreg（thymus-derived Treg）、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） の末梢で誘導されたTregをpTreg（peripherally induced Treg）と呼び、試験管内in vitro 試験管内（in vitro）in vitro（試験管内） でTGF-βなどにより作ったものをiTreg（in vitro-induced Treg）として区別する⁴。tTregは自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） に特異的、pTregはより広い抗原（食物・腸内細菌など）に対応すると考えられている。旧来の「nTreg＝天然Treg／iTreg＝誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） Treg」という対も試験では通用するので、新旧を対応づけて覚えるのが安全（nTreg→tTreg、生体内in vivo 生体内（in vivo）in vivo（生体内） で誘導されるiTreg→pTreg）。

高頻度Q&A

• 胸腺で自己反応性を見逃したCTLCTL（cytotoxic T lymphocyte）が末梢に出たら？ →すべての有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） はMHC-Iで自己ペプチドを常時提示しているため、CTLはそれらを破壊してしまう——自己反応性T細胞 autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞） の出現。これが厳格な負の選択 negative selection 負の選択（negative selection） negative selection（負の選択） の存在理由。
• 活性化中に産生されるIL-2が自身に結合できなくなったら？ →SCID（重症複合免疫不全症severe combined immunodeficiency重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency）severe combined immunodeficiency（重症複合免疫不全症）、severe combined immunodeficiency）——IL-2Rγ鎖 gamma chain γ鎖（gamma chain） gamma chain（γ鎖） （IL-2・IL-15・IL-4IL-4（interleukin-4）・IL-7・IL-9・IL-21の各受容体に共通するサブユニット）の変異により起こる。
• エフェクター期effector phase エフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期） の終結を担うのは？ →PD-1–PD-L1相互作用。CTLA-4（リンパ器官・誘導期induction誘導期（induction）induction（誘導期）・B7減少によるCD28阻害）とは異なり、PD-1は末梢組織・エフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期）で働き、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） な抗原受容体 antigen receptor 抗原受容体（antigen receptor） antigen receptor（抗原受容体） 刺激によって誘導される——免疫チェックポイントの「後半戦」を担う。慢性感染chronic infection 慢性感染（chronic infection）chronic infection（慢性感染） や腫瘍で抗原刺激が続いた結果に生じるT細胞の機能不全は疲弊exhaustion疲弊（exhaustion）exhaustion（疲弊）と呼ばれるが、⚠️ この語の定義は専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の間でも一致していない——「エフェクター機能effector function エフェクター機能（effector function）effector function（エフェクター機能） の完全な喪失」とする立場から「免疫病理を防ぐための機能の作り替え」とする立場まで幅がある⁵。共通の枠組みになっているのは、TCF1陰性の終末分化 terminal differentiation 終末分化（terminal differentiation） terminal differentiation（終末分化） した疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） 細胞と、そこへ供給するTCF1陽性の自己複製する幹細胞様集団という二分で、PD-1を標的とした治療で増殖してくるのは後者である⁵。「PD-1を外せば疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） 細胞が元に戻る」という単純な図式ではない。
• 活性化T細胞は感染部位への行き方をどう知るのか？ →二次リンパ器官を出る樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） 由来のシグナルに依存する（T細胞ホーミング homingホーミング（homing） homing（ホーミング）、T cell homing）。

特殊なT細胞：MHC非依存性・限定多様性の例外

⚠️ すべてのT細胞がMHC依存的に抗原を認識するわけではない——γδT細胞。 γδT細胞は胸腺の選択過程を経る前に胸腺を離れ、粘膜・皮膚組織へ移動して第一線防御を担う。抗原認識はMHC拘束性 restrictive 拘束性（restrictive） restrictive（拘束性） ではない——ストレス誘導性リガンド stress-induced ligand ストレス誘導性リガンド（stress-induced ligand） stress-induced ligand（ストレス誘導性リガンド） を発現する障害ケラチノサイト keratinocyte ケラチノサイト（keratinocyte） keratinocyte（ケラチノサイト） などを、パターン認識pattern recognition パターン認識（pattern recognition）pattern recognition（パターン認識） に近い様式で認識する。活性化すると障害細胞を排除（細胞傷害性）し、周囲の細胞にヘルパー的／抑制的な影響を与える。古典的MHCに結合しない非タンパク抗原との相互作用が想定されている。

⚠️ VDJ組換えが自由に多様化するとは限らない——iNKT細胞。 iNKT細胞は不変なTCRα鎖 alpha chain α鎖（alpha chain） alpha chain（α鎖） をもち、抗原受容体antigen receptor 抗原受容体（antigen receptor）antigen receptor（抗原受容体） の多様性がきわめて限定的。CD1を介して脂質抗原を認識し、ウイルス感染細胞・腫瘍細胞を直接・間接に殺傷し、細胞性免疫応答cell-mediated immune response 細胞性免疫応答（cell-mediated immune response）cell-mediated immune response（細胞性免疫応答） を刺激する。

まとめ

• 胸腺内でDN→DP→正の選択 positive selection 正の選択（positive selection） positive selection（正の選択） （自己MHC認識、45%生存）→負の選択 negative selection 負の選択（negative selection） negative selection（負の選択） （自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原） への高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） 反応を除去、5%生存）→単一陽性のナイーブT細胞 naive T cell ナイーブT細胞（naive T cell） naive T cell（ナイーブT細胞） という順に発生が進む。mTECのAIRE遺伝子が組織特異的抗原 tissue-restricted antigen, TRA 組織特異的抗原（tissue-restricted antigen, TRA） tissue-restricted antigen, TRA（組織特異的抗原） の異所性発現 ectopic expression 異所性発現（ectopic expression） ectopic expression（異所性発現） を介して負の選択 negative selection 負の選択（negative selection） negative selection（負の選択） を全身規模で可能にする。
• 末梢でのT細胞活性化はシグナル1（TCR+MHC-ペプチド）とシグナル2（B7-CD28共刺激 costimulation共刺激（costimulation） costimulation（共刺激））の両方を要し、CTLA-4（誘導期induction誘導期（induction）induction（誘導期））・PD-1（エフェクター期effector phaseエフェクター期（effector phase）effector phase（エフェクター期））という2つのチェックポイント checkpoint チェックポイント（checkpoint） checkpoint（チェックポイント） が順に活性化を制御する。
• CD8+ CTLはパーフォリン perforinパーフォリン（perforin） perforin（パーフォリン）・グランザイムgranzymeグランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム）・FasL経路で標的細胞 target cell 標的細胞（target cell） target cell（標的細胞） を殺傷し、CD4+ Th細胞はサイトカイン環境（IL-12→Th1、IL-4→Th2、IL-23/IL-6→Th17、IL-21/IL-4→TFh）に応じて多様なサブセットに分化する。
• TregはCD25高・CTLA4+・FoxP3+を特徴とし、天然Treg（胸腺由来、中間アビディティ avidity アビディティ（avidity） avidity（アビディティ） の負の選択 negative selection 負の選択（negative selection） negative selection（負の選択） から）と誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） Treg（末梢、TGF-β/IL-10依存）の2起源をもつ。
• γδT細胞（MHC非依存性認識、第一線防御）とiNKT細胞（不変TCR、CD1脂質提示）は、通常のT細胞分化・認識様式の「例外」として免疫系の守備範囲を広げている。
• IL-2Rγ変異によるSCIDは、T細胞増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） の破綻がいかに致命的な免疫不全を招くかを示す典型例。