免疫寛容

🧠 自己認識の帰結は「認識するが攻撃しない（寛容）」か「認識して攻撃する（自己免疫）」かの二択として読む。 後者はさらに、恒常性維持homeostasis 恒常性維持（homeostasis）homeostasis（恒常性維持） に資する天然自己免疫natural autoimmunity天然自己免疫（natural autoimmunity）natural autoimmunity（天然自己免疫）と、疾患を起こす病的自己免疫pathological autoimmunity病的自己免疫（pathological autoimmunity）pathological autoimmunity（病的自己免疫）に分かれる。免疫寛容immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容） は中枢性（胸腺・骨髄での負の選択 negative selection負の選択（negative selection） negative selection（負の選択））と末梢性（Treg・アネルギーanergyアネルギー（anergy）anergy（アネルギー）・無視neglect無視（neglect）neglect（無視）・抗原隔離antigen segregation抗原隔離（antigen segregation）antigen segregation（抗原隔離））の2層構造で維持される。

自己認識の3つの帰結

💡 クローン選択説clonal selection theory クローン選択説（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択説） はどこに置くか。 「自己反応性クローンは発生初期に除去される（禁止クローン）」という古典的な図式は、中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） の骨格としては今も有効である。ただし現在の理解では自己反応性リンパ球 autoreactive lymphocyte 自己反応性リンパ球（autoreactive lymphocyte） autoreactive lymphocyte（自己反応性リンパ球） は除去しきれず末梢へ出てくるのが常態で、だからこそ末梢性寛容 peripheral tolerance 末梢性寛容（peripheral tolerance） peripheral tolerance（末梢性寛容） の4機構が必要になり、健常者にも天然自己抗体 natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody） natural autoantibody（天然自己抗体） が存在する（天然抗体は無菌・無抗原マウスにも出現し、その産生は一部が自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） に駆動されている）¹。クローン選択説clonal selection theory クローン選択説（clonal selection theory）clonal selection theory（クローン選択説） を捨てるのではなく、その上に末梢での能動的制御を重ねると整理できる。

免疫寛容の機構

中枢性寛容

胸腺・赤色骨髄red bone marrow 赤色骨髄（red bone marrow）red bone marrow（赤色骨髄） での負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）（詳細は05-2-t-lymphocytes-and-the-cell-mediated-immune-response・05-3-b-lymphocytes-and-the-humoral-immune-response参照）。

💡 胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC 胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞） は「全身の自己」を胸腺の中に映して見せる。 負の選択negative selection 負の選択（negative selection）negative selection（負の選択） が膵臓や網膜といった末梢組織限定抗原にまで及ぶのは、胸腺髄質上皮細胞medullary thymic epithelial cell, mTEC 胸腺髄質上皮細胞（medullary thymic epithelial cell, mTEC）medullary thymic epithelial cell, mTEC（胸腺髄質上皮細胞） （mTEC）がそれらの遺伝子を異所性に発現するからで、その中心にあるのが転写制御 transcriptional regulation 転写制御（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写制御） 因子AIRE（autoimmune regulator）である。AIRE欠損マウスでは髄質上皮細胞での末梢抗原の異所性転写が特異的に低下し、決まった型の臓器自己免疫が起こる——ヒトのAIRE機能欠損型変異も多臓器の自己免疫疾患を生じる²。

⚠️ 中枢性寛容central tolerance 中枢性寛容（central tolerance）central tolerance（中枢性寛容） を「AIREひとつ」で説明する段階は終わっている。 2015年、AIREとは独立に別のクラスの組織限定抗原をmTECで発現させる転写因子Fezf2が同定された。mTECでFezf2を欠くマウスは自己抗体産生 autoantibody production 自己抗体産生（autoantibody production） autoantibody production（自己抗体産生） と末梢臓器への炎症細胞浸潤 inflammatory cell infiltration 炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration） inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤） を伴う重い自己免疫症状を示し、その内容はAIRE欠損マウスのそれとは異なる——2つの因子が別々の経路で制御され、別のクラスのタンパクを担当している³。AIREを覚えることは今も正しいが、「AIREが唯一の制御因子 regulatory factor制御因子（regulatory factor） regulatory factor（制御因子）」と書いてある記述は古い。

末梢性寛容

制御性T・B細胞、アネルギーanergyアネルギー（anergy）anergy（アネルギー）、無視neglect無視（neglect）neglect（無視）、抗原隔離antigen segregation 抗原隔離（antigen segregation）antigen segregation（抗原隔離） という4つの機構からなる。

⭐ 制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） は「細胞集団」ではなく「Foxp3という遺伝子」で定義できるようになった。 Foxp3は自然発生 spontaneous 自然発生（spontaneous） spontaneous（自然発生） するCD4陽性制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） に特異的に発現し、レトロウイルスでナイーブT細胞 naive T cell ナイーブT細胞（naive T cell） naive T cell（ナイーブT細胞） にFoxp3を導入するだけで制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） 様の表現型へ変換できる。つまりFoxp3は制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） の発生を決める鍵遺伝子であり、ヒト・マウスでこの遺伝子が壊れると自己免疫・炎症性症候群（ヒトではIPEX）が起こる⁴。表面マーカーCD4/CD25だけでは活性化T細胞と区別しきれなかった集団が、この転写因子によって定義され直した点が転換点である。

💡 「無視neglect無視（neglect）neglect（無視）」は積極的な抑制ではなく、単に出会わないこと。 自己反応性TCRの結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） が弱く、かつ自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） の存在量が低い場合、免疫系はその自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） の存在に気づかない（＝無視 neglect無視（neglect） neglect（無視））まま共存できる。ただし例外がある——壊死などにより細胞内自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） が大量に放出されると、この「無視neglect無視（neglect）neglect（無視）」の前提が崩れ、自己免疫の引き金になりうる。

⚠️ 免疫特権部位immune-privileged site 免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位） は「隔離」と「免疫抑制」の二重の壁で守られている。 眼・脳・精巣・卵巣などの免疫特権部位 immune-privileged site 免疫特権部位（immune-privileged site） immune-privileged site（免疫特権部位） にはリンパ管系のドレナージがなく、血液脳関門・血液精巣関門blood-testis barrier 血液精巣関門（blood-testis barrier）blood-testis barrier（血液精巣関門） のような物理的バリアで保護されている。それでも抗原が漏出する場合、TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）のような免疫抑制性サイトカインと混合した状態で放出され、これらの部位の細胞はFasLを発現して攻撃してくる免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） をアポトーシスに導く——単なる「物理的隔離」ではなく「能動的な抑制」も併せ持つ二重防御⁵。根拠は明快で、眼前房 anterior chamber 前房（anterior chamber） anterior chamber（前房） に入った炎症細胞はFas（CD95）-FasL依存性にアポトーシスへ向かい組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） を残さないのに対し、機能するFasLを欠くgldマウスでは同じウイルス感染で眼組織への炎症と浸潤が起こる。

⭐ 交感性眼炎sympathetic ophthalmia 交感性眼炎（sympathetic ophthalmia）sympathetic ophthalmia（交感性眼炎） は免疫特権 immune privilege 免疫特権（immune privilege） immune privilege（免疫特権） の破綻を示す劇的な例。 一方の眼球への重度の外傷により、本来隔離されているはずの眼の自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） がリンパ節に到達すると、外傷を受けていないもう一方の眼にも炎症が生じる——免疫特権部位 immune-privileged site 免疫特権部位（immune-privileged site） immune-privileged site（免疫特権部位） のバリアが破られたときに何が起こるかを示す教科書的な症例。

天然自己免疫：天然自己抗体

Paul Ehrlichに端を発する概念。天然自己抗体natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体） は生理的な保護的役割を担い、免疫恒常性immune homeostasis 免疫恒常性（immune homeostasis）immune homeostasis（免疫恒常性） の維持に寄与する。自然免疫の第一線防御分子系として感染性病原体に対抗する（02-1-principles-of-natural-innate-immunityのB1 B細胞・辺縁帯B細胞marginal zone B cell 辺縁帯B細胞（marginal zone B cell）marginal zone B cell（辺縁帯B細胞） も参照）¹。天然抗体の反応性は広く交差反応性 cross-reactivity 交差反応性（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応性） で、異物と自己に共通する進化的に保存されたエピトープを認識する——「多反応性polyreactive多反応性（polyreactive）polyreactive（多反応性）・低親和性low affinity低親和性（low affinity）low affinity（低親和性）」という性質が欠陥ではなく機能そのものである理由がここにある。

天然自己抗体が認識する対象

熱ショックタンパク、酵素（シトクロムcytochrome シトクロム（cytochrome）cytochrome（シトクロム） C、SOD）、膜タンパクmembrane protein 膜タンパク（membrane protein）membrane protein（膜タンパク） （β2ミクログロブリンbeta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin）beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン））、細胞質タンパクcytosolic protein 細胞質タンパク（cytosolic protein）cytosolic protein（細胞質タンパク） （アクチン）、核抗原nuclear antigen 核抗原（nuclear antigen）nuclear antigen（核抗原） （DNADNA（deoxyribonucleic acid）、ヒストン）、血漿タンパクplasma protein 血漿タンパク（plasma protein）plasma protein（血漿タンパク） （アルブミン、IgG）、サイトカイン・ホルモン、微生物抗原、ヒト抗原——実に多様な標的を持つ。

⭐ 「免疫学的ホムンクルスimmunological homunculus免疫学的ホムンクルス（immunological homunculus）immunological homunculus（免疫学的ホムンクルス）」は身体の分子地図の歪んだ鏡像。 天然自己抗体natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体） による認識のされやすさという観点から見ると、身体を構成する分子は均等に代表されているわけではなく、特定の分子（熱ショックタンパク、DNA、ヒストンなど）が不釣り合いに強く「認識」される——ペンフィールドの脳内ホムンクルス homunculus ホムンクルス（homunculus） homunculus（ホムンクルス） （体の各部位 each site (each region) 各部位（each site (each region)） each site (each region)（各部位） を感覚受容 sensory reception 感覚受容（sensory reception） sensory reception（感覚受容） の密度に応じて歪めて描いた地図）になぞらえた概念。

イディオタイプ抗体ネットワーク

Niels Jerne（1984年ノーベル賞）が提唱した、抗体同士が互いを認識し合う制御ネットワーク regulatory network制御ネットワーク（regulatory network） regulatory network（制御ネットワーク）。

flowchart TD
  A["Ab1：抗原と反応する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary antibody'>一次抗体</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-idiotype antibody'>抗イディオタイプ抗体</span> Ab-id1：Ab1をブロック"]
  B --> C["抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-idiotype antibody'>抗イディオタイプ抗体</span> Ab-id2：Ab-id1をブロックし抗原とも反応（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='natural autoantibody'>天然自己抗体</span>の一種＝Ab-2）"]
  C --> D["Ab-id3：Ab-id2を阻害し抗原への免疫反応をブロック"]

💡 抗体は抗原だけでなく「互いの可変部（イディオトープidiotopeイディオトープ（idiotope）idiotope（イディオトープ））」も認識し合う。 この入れ子状のネットワークにより、免疫系は外部抗原がなくても自己制御的に応答の強弱を調節できる——Ab-2（抗イディオタイプ抗体anti-idiotype antibody抗イディオタイプ抗体（anti-idiotype antibody）anti-idiotype antibody（抗イディオタイプ抗体））は天然自己抗体 natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody） natural autoantibody（天然自己抗体） の一亜型として位置づけられる。

まとめ

• 自己認識は免疫寛容 immune tolerance免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容）・天然自己免疫natural autoimmunity天然自己免疫（natural autoimmunity）natural autoimmunity（天然自己免疫）・病的自己免疫pathological autoimmunity 病的自己免疫（pathological autoimmunity）pathological autoimmunity（病的自己免疫） のいずれかに帰結し、免疫寛容immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance）immune tolerance（免疫寛容） は中枢性（胸腺・骨髄の負の選択 negative selection負の選択（negative selection） negative selection（負の選択））と末梢性（Treg・アネルギーanergyアネルギー（anergy）anergy（アネルギー）・無視neglect無視（neglect）neglect（無視）・抗原隔離antigen segregation抗原隔離（antigen segregation）antigen segregation（抗原隔離））の2層で維持される。
• 「無視neglect無視（neglect）neglect（無視）」は自己反応性TCRの低結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） と低抗原量に依存する消極的寛容で、壊死による大量抗原放出でこの前提が崩れうる。免疫特権部位immune-privileged site 免疫特権部位（immune-privileged site）immune-privileged site（免疫特権部位） は物理的隔離とTGF-β/FasLによる能動的抑制の二重で守られ、交感性眼炎sympathetic ophthalmia 交感性眼炎（sympathetic ophthalmia）sympathetic ophthalmia（交感性眼炎） はその破綻例。
• 天然自己抗体natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody）natural autoantibody（天然自己抗体） （B1/MZ B細胞由来、多反応性polyreactive多反応性（polyreactive）polyreactive（多反応性）・低親和性low affinity 低親和性（low affinity）low affinity（低親和性） IgM、循環抗体の約1%）は免疫恒常性 immune homeostasis 免疫恒常性（immune homeostasis） immune homeostasis（免疫恒常性） 維持・抗酸化antioxidant抗酸化（antioxidant）antioxidant（抗酸化）・アポトーシス小胞除去という生理的機能を担う「良性の自己免疫」。
• イディオタイプ抗体ネットワークidiotype network イディオタイプ抗体ネットワーク（idiotype network）idiotype network（イディオタイプ抗体ネットワーク） は抗体同士が互いを認識し合う自己制御機構で、免疫学的ホムンクルスimmunological homunculus 免疫学的ホムンクルス（immunological homunculus）immunological homunculus（免疫学的ホムンクルス） は天然自己抗体 natural autoantibody 天然自己抗体（natural autoantibody） natural autoantibody（天然自己抗体） による自己分子認識の偏りを示す概念。