抗腫瘍免疫

🧠 抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） は「3つのE」——排除・平衡・逃避escape 逃避（escape）escape（逃避） ——という一本道として読む。 腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） はまず慢性炎症として始まり（「腫瘍とは治らない傷である」）、自然免疫・獲得免疫がまず腫瘍細胞を排除しようとするが（Elimination）、排除しきれない腫瘍細胞は免疫系との膠着状態に入り（Equilibrium）、最終的に免疫編集 immunoediting 免疫編集（immunoediting） immunoediting（免疫編集） により排除に抵抗性の腫瘍クローンが選択され臨床的な腫瘍として顕在化する（Escape）。この3段階のどこに介入するかが、免疫療法の設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） そのものになる。

腫瘍形成と慢性炎症

慢性炎症は腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） の第一段階。創傷治癒（急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症））と腫瘍形成 tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis） tumorigenesis（腫瘍形成） （慢性炎症）は、関与する細胞（マクロファージ・肥満細胞・好酸球・線維芽細胞・血小板・内皮細胞）、サイトカイン（CXCL1,2,3,5,8、VEGFVEGF（vascular endothelial growth factor）、bFGF、TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）、PDGFPDGF（platelet-derived growth factor））、基質分解機構（MMP-2、MMP-9、uPAuPA（urokinase-type plasminogen activator））を共有する。

⭐ 「腫瘍とは治らない傷である（tumors are never-healing wounds）」——腫瘍学の有名な比喩。 創傷治癒のプログラムが炎症の収束とともに終了するのに対し、腫瘍はこの修復プログラムを乗っ取り、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） に「治癒しようとし続ける」状態を維持することで自らの増殖・血管新生・浸潤を推進 propulsion 推進（propulsion） propulsion（推進） する。

①排除

自然免疫による腫瘍認識

NK細胞・γδT細胞は細胞ストレス分子を認識する：①ULBP1,2,3（UL16結合タンパク）→NK細胞・γδT細胞の活性化、②MICA（MHC class I関連鎖A）→NKG2Dを介したNK細胞活性化。あるいは、獲得免疫からの回避を逆手にとる形で——MHC発現の消失をKIR阻害の解除としてNK細胞が検出する。

殺傷機構： パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）/グランザイムgranzyme グランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム） 分泌→アポトーシス、TNFTNF（tumour necrosis factor）分泌→アポトーシス、FasL-Fas接触→アポトーシス、IFN-α/IFN-γ分泌→アポトーシス（IFN-γはさらにTc/Th1応答を増幅）。Th1極性化 polarization 極性化（polarization） polarization（極性化） したM1マクロファージは活性酸素種 reactive oxygen species (ROS) 活性酸素種（reactive oxygen species (ROS)） reactive oxygen species (ROS)（活性酸素種） で組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） を与えTNFでアポトーシスを誘導する。

樹状細胞による危険信号の認識

獲得免疫による腫瘍抗原の分類

⭐ TSA（腫瘍特異抗原tumor-specific antigen, TSA腫瘍特異抗原（tumor-specific antigen, TSA）tumor-specific antigen, TSA（腫瘍特異抗原））の実体は「ネオアンチゲンneoantigenネオアンチゲン（neoantigen）neoantigen（ネオアンチゲン）」である。 腫瘍特異的な変異の結果として生じ、患者ごとに異なるネオアンチゲンneoantigen ネオアンチゲン（neoantigen）neoantigen（ネオアンチゲン） の認識こそが、免疫系が癌細胞と非癌細胞を見分ける手がかりであり、臨床的な免疫療法の効き方を左右する主因だと考えられるようになった。ここからネオアンチゲン量neoantigen load ネオアンチゲン量（neoantigen load）neoantigen load（ネオアンチゲン量） そのものをバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） にするという発想が出てくる¹。上表でTSAの欄が空なのは「例が無い」からではなく、患者ごとに違うので一般名では書けないからだと理解する。

⚠️ CD8+ T細胞は腫瘍を直接認識できないという根本的なジレンマ——交差提示 cross-presentation 交差提示（cross-presentation） cross-presentation（交差提示） がその解決策。 ナイーブCD8+T細胞はリンパ節でMHC-Iに載った抗原しか認識しないが、腫瘍由来抗原がAPCに取り込まれると通常は外因性抗原exogenous antigen 外因性抗原（exogenous antigen）exogenous antigen（外因性抗原） としてMHC-IIで提示されてしまい、CD8+T細胞には認識されない。この矛盾を解決するのが交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）——特別な条件下でDCが外因性抗原 exogenous antigen 外因性抗原（exogenous antigen） exogenous antigen（外因性抗原） をMHC-Iに載せてCD8+T細胞に提示できる。ただしこれにはCD4+Th1細胞によるCD40L経由の「DCライセンシング sensingセンシング（sensing） sensing（センシング）」が前提条件になる——CD8+T細胞だけでは腫瘍を排除できず、Th1細胞の協力が不可欠である所以。

エフェクター機構： T細胞介在性溶解（主にCD8+、パーフォリンperforinパーフォリン（perforin）perforin（パーフォリン）/グランザイムgranzyme グランザイム（granzyme）granzyme（グランザイム） またはFasL-Fas経路）、抗体介在性（補体活性化complement activation補体活性化（complement activation）complement activation（補体活性化）、ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）＝FcγRIII経由のNK細胞・マクロファージ活性化——ただし固形腫瘍でのADCCの役割は疑問視されている）。

②平衡

臨床的に顕在化した腫瘍でも、免疫応答は続いている。

💡 T細胞浸潤は予後そのものを予測する——「イムノスコア」の考え方。 大腸癌では腫瘍へのT細胞浸潤の程度が無症状生存期間と相関する——大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） コホートで、腫瘍浸潤tumor invasion 腫瘍浸潤（tumor invasion）tumor invasion（腫瘍浸潤） 免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の種類・密度・局在の組み合わせは、現行の組織病理 histopathology 組織病理（histopathology） histopathology（組織病理） 学的病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） よりも患者生存をよく予測し、2つの独立集団で検証された²。浸潤の乏しい「免疫学的に冷たい（cold）」弱免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） 腫瘍から、三次リンパ組織tertiary lymphatic tissue 三次リンパ組織（tertiary lymphatic tissue）tertiary lymphatic tissue（三次リンパ組織） 様の炎症性浸潤を伴う「免疫学的に熱い（hot）」腫瘍まで幅があり、後者はしばしば良好な予後と相関する。

③逃避——7つの機構

💡 「免疫監視immunosurveillance免疫監視（immunosurveillance）immunosurveillance（免疫監視）」から「免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集）」への言い換えは、単なる用語の更新ではない。 旧来の免疫監視 immune surveillance 免疫監視（immune surveillance） immune surveillance（免疫監視） 説は免疫系を腫瘍を抑える側としてのみ描いていた。免疫編集immunoediting 免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集） の枠組みは、免疫系が同時に腫瘍を促進する側でもあると認める——免疫適格な宿主で生き延びられる腫瘍細胞を選抜し、さらに腫瘍微小環境 tumor microenvironment 腫瘍微小環境（tumor microenvironment） tumor microenvironment（腫瘍微小環境） を腫瘍が育ちやすい状態へ整えてしまう。この二面性をひとつの枠に統合したのが排除・平衡・逃避escape 逃避（escape）escape（逃避） の3相である³。旧称の「免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視）」も試験では出るので、捨てずに「免疫編集immunoediting 免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集） の前半（排除相）にあたる考え方」として位置づける。

⭐ 「免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集）」は自然選択そのもの——免疫系自身が最も手強い腫瘍クローンを「育てて」しまう。 排除に成功しない不完全な免疫圧 immune pressure 免疫圧（immune pressure） immune pressure（免疫圧） は、感受性の高い腫瘍細胞クローンを除去する一方で、抵抗性クローンを生き残らせ増殖させる——これが7つのエスケープ機構 escape mechanism エスケープ機構（escape mechanism） escape mechanism（エスケープ機構） すべての土台にある進化的な論理³。

抗腫瘍免疫療法

10種の主要アプローチ：①モノクローナル抗体、②アジュバント adjuvantアジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント）、③免疫調節療法 immunomodulatory therapy免疫調節療法（immunomodulatory therapy） immunomodulatory therapy（免疫調節療法）、④サイトカイン療法 cytokine therapyサイトカイン療法（cytokine therapy） cytokine therapy（サイトカイン療法）、⑤支持療法、⑥予防的ワクチン接種/療法、⑦造血幹細胞移植 hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT） hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）、⑧腫瘍ワクチン、⑨養子T細胞療法、⑩ウイルス療法。

FDA承認サイトカイン・関連療法の例

腫瘍特異的抗体療法：HER2の例

HER2（ヒト上皮成長因子 epidermal growth factor, EGF 上皮成長因子（epidermal growth factor, EGF） epidermal growth factor, EGF（上皮成長因子） 受容体2）は増殖因子受容体 growth factor receptor 増殖因子受容体（growth factor receptor） growth factor receptor（増殖因子受容体） 型オンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） で、乳癌の5例に1例（最も悪性度の高い腫瘍群）で遺伝子の余剰コピーが存在し、抗体療法の標的になる。抗体の作用機序は多岐にわたる：シグナル拮抗、シグナル誘導、補体介在性complement-mediated 補体介在性（complement-mediated）complement-mediated（補体介在性） 溶解、ADCC、プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）/毒素/放射性同位体radioisotope (radioactive isotope) 放射性同位体（radioisotope (radioactive isotope)）radioisotope (radioactive isotope)（放射性同位体） との複合体化（抗体薬物複合体antibody-drug conjugate, ADC抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate, ADC）antibody-drug conjugate, ADC（抗体薬物複合体））。

免疫チェックポイント阻害

現在の腫瘍治療の主力。PD-L1特異的抗体などが代表例（臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） ではPD-1・PD-L1・CTLA-4が主要標的）。

⭐ 効くかどうかを「原発臓器」ではなく「変異の量」で決める——腫瘍横断バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） の登場。 ミスマッチ修復欠損mismatch repair deficiency (dMMR) ミスマッチ修復欠損（mismatch repair deficiency (dMMR)）mismatch repair deficiency (dMMR)（ミスマッチ修復欠損） （dMMR／MSI-high）の癌はゲノムの体細胞変異 somatic mutation 体細胞変異（somatic mutation） somatic mutation（体細胞変異） が極端に多い。12腫瘍型を横断した試験でPD-1阻害の客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） 53%・完全奏効complete response, CR 完全奏効（complete response, CR）complete response, CR（完全奏効） 21%が得られ、奏効(treatment) response 奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効） 例では腫瘍の変異ペプチドに反応するネオアンチゲンneoantigen ネオアンチゲン（neoantigen）neoantigen（ネオアンチゲン） 特異的T細胞クローンが体内で急速に増えていた——原発臓器を問わず効く理由が、変異由来ネオアンチゲン neoantigen ネオアンチゲン（neoantigen） neoantigen（ネオアンチゲン） の多さにあることを示した⁴。同じ論理を変異量そのものへ広げたのが腫瘍変異負荷 mutational burden 変異負荷（mutational burden） mutational burden（変異負荷） （TMB）で、KEYNOTE-158（10腫瘍型790人）では組織TMB高値（10 mutations/megabase以上、13%が該当）でペムブロリズマブ pembrolizumab ペムブロリズマブ（pembrolizumab） pembrolizumab（ペムブロリズマブ） 単剤の客観的奏効率 objective response rate 客観的奏効率（objective response rate） objective response rate（客観的奏効率） 29%、非高値群は6%だった⁵。「どの臓器の癌か」から「どれだけネオアンチゲン neoantigen ネオアンチゲン（neoantigen） neoantigen（ネオアンチゲン） を作っているか」へという視点の移動として押さえる。

💡 イミキモドimiquimod イミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド） （basal cell carcinomaの治療薬）は「慢性炎症を急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） に変換する」という発想の薬。 TLR7アゴニスト agonist アゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト） であるイミキモド imiquimod イミキモド（imiquimod） imiquimod（イミキモド） は、PAMPsを介して腫瘍誘発性の慢性炎症を急性炎症 acute inflammation 急性炎症（acute inflammation） acute inflammation（急性炎症） へと転換する——アジュバント adjuvant アジュバント（adjuvant） adjuvant（アジュバント） （TLRアゴニスト agonistアゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト）、BCGBCG（bacille Calmette-Guerin）、その他のPAMPs）を用いた腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） 療法の一例。

CAR-T細胞療法（現行の抗腫瘍免疫療法）

CAR（キメラ抗原受容体chimeric antigen receptor (CAR)キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor (CAR)）chimeric antigen receptor (CAR)（キメラ抗原受容体）、chimeric antigen receptor）T細胞は、TCRの代わりにscFv（一本鎖可変断片）を抗原認識部位として使う——抗原提示や共刺激 costimulation 共刺激（costimulation） costimulation（共刺激） を必要としないという点で、通常のT細胞認識のルールを完全にバイパスする。免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） との併用療法も現行の重要な治療戦略。

まとめ

• 腫瘍形成tumorigenesis 腫瘍形成（tumorigenesis）tumorigenesis（腫瘍形成） は慢性炎症として始まり（「治らない傷」）、抗腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） は排除→平衡→逃避 escape 逃避（escape） escape（逃避） という3段階（3つのE）で進行する。
• 排除では自然免疫（NK/γδTのULBP-NKG2D/MICA-NKG2D認識、missing self認識）とDCのDAMP認識が初動を担い、獲得免疫はTAA/TSAという腫瘍抗原 tumor antigens 腫瘍抗原（tumor antigens） tumor antigens（腫瘍抗原） 分類とCD8+T細胞の交差提示 cross-presentation 交差提示（cross-presentation） cross-presentation（交差提示） （DCライセンシング sensing センシング（sensing） sensing（センシング） 必須）を介して腫瘍を攻撃する。
• 平衡状態ではT細胞浸潤の程度が予後と相関し（イムノスコア）、「熱い」腫瘍と「冷たい」腫瘍のスペクトラムが存在する。
• 逃避escape 逃避（escape）escape（逃避） は7つの機構（異常浸潤・免疫抑制性サイトカイン・抗原提示阻害＝IDO/アルギナーゼarginaseアルギナーゼ（arginase）arginase（アルギナーゼ）・T細胞応答阻害・抗原マスキング maskingマスキング（masking） masking（マスキング）/脱落・がん幹細胞・免疫編集immunoediting免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集））からなり、免疫編集immunoediting 免疫編集（immunoediting）immunoediting（免疫編集） は不完全な免疫圧 immune pressure 免疫圧（immune pressure） immune pressure（免疫圧） が抵抗性クローンを選択する自然選択そのもの。
• 免疫療法はモノクローナル抗体（HER2等）・免疫チェックポイント阻害・アジュバントadjuvant アジュバント（adjuvant）adjuvant（アジュバント） （イミキモドimiquimod イミキモド（imiquimod）imiquimod（イミキモド） 等）・CAR-T細胞療法CAR T-cell therapy CAR-T細胞療法（CAR T-cell therapy）CAR T-cell therapy（CAR-T細胞療法） （scFvでMHC非依存的に認識）まで多層にわたり、併用療法が現行の戦略の中心。