移植免疫学

🧠 移植拒絶反応transplantation rejection 移植拒絶反応（transplantation rejection）transplantation rejection（移植拒絶反応） は「MHCという最強の同種抗原 Alloantigen 同種抗原（Alloantigen） Alloantigen（同種抗原） への、自己/非自己識別の教科書通りの適用」として読む。 超急性hyperacute 超急性（hyperacute）hyperacute（超急性） （既存抗体による血管閉塞 vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞））・急性（T細胞介在性のMHC攻撃）・慢性（血管硬化性の緩徐な拒絶）という3つの時間スケールがあり、それぞれ異なる予防・治療戦略を要する。移植免疫学は多くのノーベル賞を生んだ分野でもある。

移植免疫学とノーベル賞

用語の定義

移植＝細胞・組織・臓器をある部位から別の部位へ移すことで、傷害・疾患を受けた臓器・組織を置換・修復するプロセス processプロセス（process） process（プロセス）。ドナー・レシピエントrecipientレシピエント（recipient）recipient（レシピエント）・移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） という基本用語 Definitions 基本用語（Definitions） Definitions（基本用語） で記述される。

拒絶反応の3型

症状発現時期・組織病理histopathology 組織病理（histopathology）histopathology（組織病理） 学的特徴・過程の激しさにより、超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）・急性・慢性の3型に分類される。

💡 拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） の前提は「自己・非自己識別」という免疫系の基本原理そのもの。 自然免疫・獲得免疫の両方が関与し、中枢性・末梢性寛容peripheral tolerance 末梢性寛容（peripheral tolerance）peripheral tolerance（末梢性寛容） （08-1-immunological-tolerance参照）が本来は自己反応性応答を抑制する機構だが、移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） は「非自己」として認識されてしまう。

同種抗原：MHCと副次組織適合抗原

⚠️ 急性拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） は「多型MHC分子そのもの」に対するT細胞介在性攻撃——host versus graft反応。 高度に多型なMHC分子が移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 細胞上でT細胞介在性の免疫応答を誘発し、移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） 組織を破壊する。

副次組織適合抗原の特殊性

Mihaは細胞表面でMHC-I/IIと会合する小さなペプチドで、単独では抗体応答 antibody response 抗体応答（antibody response） antibody response（抗体応答） を誘導しない。単独では強い拒絶を起こさないが、MHC不一致による拒絶の強度を増強しうる——複数のMiha不一致が重なると、完璧なMHC適合でも生着 engraftment 生着（engraftment） engraftment（生着） を妨げることがある。

💡 Mihaの正体は「同じタンパクの、ちょっと違うバージョン」。 自己タンパクは内因性経路 endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway） endogenous pathway（内因性経路） を介し常にMHC-Iで提示され続けているが、Miha領域のDNADNA（deoxyribonucleic acid）多型により、ドナー・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） 間で異なるペプチド配列がMHC-Iポケットに挿入される——これがレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） の免疫系を活性化しうる。アミノ酸の違いはタンパク本来の生理機能には影響しないが、抗原性antigenicity 抗原性（antigenicity）antigenicity（抗原性） プロファイル（自己タンパク変異体＝アロタイプ allotypeアロタイプ（allotype） allotype（アロタイプ））だけが異なる、という点が重要。

同種認識の機構

ドナーのAPCが内因性・外因性経路を介し同種抗原 Alloantigen 同種抗原（Alloantigen） Alloantigen（同種抗原） （ドナー特異的抗原）を提示し、レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） のTc・Th細胞を活性化する（直接認識、direct allorecognition）——あるいはレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） 自身のAPCが同種抗原 Alloantigen 同種抗原（Alloantigen） Alloantigen（同種抗原） を提示することもある（間接認識）。

⭐ 直接・間接に加えて「半直接semi-direct半直接（semi-direct）semi-direct（半直接）」という第3の経路がある。 古典的な「乗客白血球仮説」は、移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） 由来のAPCがリンパ組織へ移動して直接認識を担うと予測していた。ところが完全ミスマッチ mismatch (base-pair mismatch) ミスマッチ（mismatch (base-pair mismatch)） mismatch (base-pair mismatch)（ミスマッチ） の皮膚・心移植heart transplantation 心移植（heart transplantation）heart transplantation（心移植） モデルでは、所属リンパ組織へ移動するドナー由来樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） はほとんど検出されない。実際に起きているのは、レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） の樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） がドナーMHC分子と共刺激シグナル costimulatory signal 共刺激シグナル（costimulatory signal） costimulatory signal（共刺激シグナル） を載せた細胞外小胞 extracellular vesicle (EV) 細胞外小胞（extracellular vesicle (EV)） extracellular vesicle (EV)（細胞外小胞） （エクソソームexosomeエクソソーム（exosome）exosome（エクソソーム））を取り込み、それをそのまま直接アロ反応性T細胞へ提示する経路である¹。直接／間接の2分法は骨格として今も正しいが、「直接認識は必ずドナーAPCが担う」とまでは断定しない。

⭐ 直接同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 認識では、MHCポケット内のペプチドの正体は実はさほど重要ではない。 アロ反応性TCRとの相互作用には、MHC分子のポケットに入っているペプチド配列が必ずしも関与しない——TCRが外来MHC分子そのものを（自己ペプチド+自己MHCを認識するのと同じような高頻度で）認識してしまうため、通常の抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） 免疫応答よりもはるかに強い反応が起こる。

アロ反応性T細胞のエフェクター機構

⚠️ MHC抗原は血管内皮細胞 vascular endothelial cell 血管内皮細胞（vascular endothelial cell） vascular endothelial cell（血管内皮細胞） にも発現するため、抗体介在性の傷害の大半は移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） の血管系を標的にする。 これが超急性 hyperacute超急性（hyperacute） hyperacute（超急性）・慢性拒絶chronic rejection 慢性拒絶（chronic rejection）chronic rejection（慢性拒絶） のいずれもが「血管の病理」として現れる理由。

超急性拒絶と慢性拒絶の病態機序

拒絶反応の2段階

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensitization phase'>感作期</span><br>CD4+/CD8+T細胞が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Alloantigen'>同種抗原</span>を認識（直接・間接認識）"]
  A --> B["活性化リンパ球の増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector cells'>エフェクター細胞</span>への分化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector phase'>エフェクター期</span><br>抗体介在性（補体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity'>ADCC</span>）＋細胞介在性（T細胞・マクロファージ）の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='graft'>移植片</span>破壊"]

HLA適合検査の手法

腎移植拒絶反応の診断

疑うタイミング： 血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） の25%以上上昇、増悪する高血圧、蛋白尿>1g/日、血漿ドナー由来セルフリーDNA（dd-cfDNA）>1%。

⭐ 拒絶の分類は「超急性hyperacute超急性（hyperacute）hyperacute（超急性）・急性・慢性」という時間軸だけではない——生検所見に基づく Banff 分類が国際的な共通言語になっている。 1990年代に始まったBanff同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） 病理分類はおよそ2年ごとの国際会議で改訂され続け、2022年の会議は最初の分類から30年の節目にあたった。抗体関連型拒絶（AMR）はドナー特異的抗体donor-specific antibody (DSA) ドナー特異的抗体（donor-specific antibody (DSA)）donor-specific antibody (DSA)（ドナー特異的抗体） （DSA）・微小血管炎microvasculitis 微小血管炎（microvasculitis）microvasculitis（微小血管炎） 症・C4d沈着といった所見の組み合わせで定義される。2022年の合意では、DSA陽性でAMRの組織所見を一部もつが確定基準に届かない症例を「probable AMR」として、またDSA陰性かつC4d陰性の微小血管炎 microvasculitis 微小血管炎（microvasculitis） microvasculitis（微小血管炎） 症を原因不明の別表現型として、それぞれ線引きした²。現代の拒絶診断は「T細胞関連型かAMRか」「DSAはあるか」を軸に読み、時間軸による3分類はその上に重ねる。

💡 dd-cfDNAは「移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） からの悲鳴」を血液検査で拾う新しい発想。 循環セルフリーDNA（cfDNA）は1948年に初めて観察された概念で、その大部分は活動性アポトーシスの産物と考えられている。固形臓器移植solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation）solid organ transplantation（固形臓器移植） では、ドナー由来cfDNAの割合上昇が移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） ストレスの直接的なシグナルになる——生検という侵襲的手段に頼らない拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） モニタリングの可能性を開く。腎移植102人・生検107件の前向き研究では、1.0%をカットオフ cut-offカットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ）にしたときの活動性拒絶に対する陽性的中率 positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value） positive predictive value（陽性的中率） は61%、陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） は84%で、ROCROC（receiver operating characteristic）-AUCAUC（area under the curve）は全拒絶で0.74、抗体関連型拒絶に限れば0.87だった³。

⚠️ 陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） が6割にとどまる以上、dd-cfDNAの上昇だけで拒絶と決めつけられない。 陰性的中率negative predictive value, NPV 陰性的中率（negative predictive value, NPV）negative predictive value, NPV（陰性的中率） のほうが高いので、実態としては「陰性なら活動性拒絶は考えにくい」という除外寄りの使い方になる。生検がゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） である位置づけは変わっていない。

拒絶反応の予防と治療

💡 ABO不適合ABO incompatibility ABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合） はかつて腎移植の絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） だったが、脱感作desensitization 脱感作（desensitization）desensitization（脱感作） によって「越えられる壁」になった。 脱感作desensitization 脱感作（desensitization）desensitization（脱感作） の中身は結局2つしかない——①既存の抗A/抗B抗体価 antibody titer 抗体価（antibody titer） antibody titer（抗体価） を除去すること（血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）・免疫吸着immunoadsorption免疫吸着（immunoadsorption）immunoadsorption（免疫吸着））、②抗体の再上昇rebound 再上昇（rebound）rebound（再上昇） を防ぐこと（リツキシマブによるB細胞除去 B-cell depletion B細胞除去（B-cell depletion） B-cell depletion（B細胞除去） を含む免疫抑制）。研究の集積では、ABO不適合ABO incompatibility ABO不適合（ABO incompatibility）ABO incompatibility（ABO不適合） 腎移植の患者生存・移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） 生存はABO適合腎移植と同程度と報告されている⁴。ドナー特異的抗HLA抗体 anti-HLA antibody 抗HLA抗体（anti-HLA antibody） anti-HLA antibody（抗HLA抗体） （DSA）を持つ症例への脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） も、考え方は同じ（除去＋再産生の抑制）である。

輸血の合併症

①感染、②非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） （発熱性非溶血性反応febrile non-hemolytic transfusion reaction, FNHTR発熱性非溶血性反応（febrile non-hemolytic transfusion reaction, FNHTR）febrile non-hemolytic transfusion reaction, FNHTR（発熱性非溶血性反応）、アレルギー性/アナフィラキシー反応、輸血関連急性肺障害transfusion-related acute lung injury輸血関連急性肺障害（transfusion-related acute lung injury）transfusion-related acute lung injury（輸血関連急性肺障害）＝TRALI）。

造血幹細胞移植

同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） は血液悪性腫瘍 hematologic malignancy 血液悪性腫瘍（hematologic malignancy） hematologic malignancy（血液悪性腫瘍） の治療法。幹細胞の採取・分離→前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） （高用量化学療法・放射線照射）→レシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） への幹細胞輸注、という流れで進む。

合併症

早期合併症：血液学的合併症（血球減少・出血等）、口腔粘膜炎oral mucositis口腔粘膜炎（oral mucositis）oral mucositis（口腔粘膜炎）、消化管粘膜炎 mucositis 粘膜炎（mucositis） mucositis（粘膜炎） （疼痛・悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐）・下痢）、その他（腎・肝・肺合併症）。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conditioning'>前処置</span>（放射線・化学療法）による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gut microbiota'>腸内細菌叢</span>由来の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='damage-associated molecular patterns'>DAMPs</span>/PAMPs放出<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>（IL-1・IL-6・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>）分泌"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recipient'>レシピエント</span>APCの活性化"]
  C --> D["ドナーT細胞が病原性T細胞（Th1・Th17・Tc1・Tc17）へ活性化・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polarization'>極性化</span>"]
  D --> E["標的臓器（消化管・肝・皮膚）への浸潤 → 局所<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue injury'>組織傷害</span>"]

⭐ GVHDGVHD（graft-versus-host disease (GVHD)）の引き金は「前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）」であって、ドナー細胞そのものではない。 放射線・化学療法による前処置 conditioning 前処置（conditioning） conditioning（前処置） が腸管粘膜 intestinal mucosa 腸管粘膜（intestinal mucosa） intestinal mucosa（腸管粘膜） を傷害し、腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） 由来のDAMPsDAMPs（damage-associated molecular patterns）・PAMPsが放出されることが、ドナーT細胞を病原性表現型へ極性化 polarization 極性化（polarization） polarization（極性化） させる引き金になる——GVHDは単純な「異物拒絶」ではなく、前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） が炎症カスケード inflammatory cascade 炎症カスケード（inflammatory cascade） inflammatory cascade（炎症カスケード） の出発点になっている点が治療戦略上重要。

まとめ

• 移植拒絶graft rejection 移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶） は超急性 hyperacute 超急性（hyperacute） hyperacute（超急性） （既存抗体・血栓性血管閉塞 vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion） vascular occlusion（血管閉塞））・急性（T細胞介在性のMHC攻撃）・慢性（血管硬化性の緩徐な拒絶）の3型に分かれ、MHC（強い反応）とMiha（弱いが増強因子となる反応）という2種の同種抗原 Alloantigen 同種抗原（Alloantigen） Alloantigen（同種抗原） が関与する。
• 直接同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 認識ではTCRが外来MHC分子そのものを高頻度に認識するため、通常の抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） 応答よりずっと強い反応が起こる。CD8+Tc・CD4+Th1/Th17・濾胞ヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） がそれぞれ異なるエフェクター機構で移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） を攻撃する。
• 拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） は感作期 sensitization phase 感作期（sensitization phase） sensitization phase（感作期） （同種抗原Alloantigen 同種抗原（Alloantigen）Alloantigen（同種抗原） 認識・リンパ球増殖）とエフェクター期 effector phase エフェクター期（effector phase） effector phase（エフェクター期） （抗体・細胞介在性の移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 破壊）の2段階で進む。
• 腎移植拒絶の診断は生検（ゴールドスタンダードgold standardゴールドスタンダード（gold standard）gold standard（ゴールドスタンダード））に加え、ドナー特異的抗体donor-specific antibody (DSA)ドナー特異的抗体（donor-specific antibody (DSA)）donor-specific antibody (DSA)（ドナー特異的抗体）・同種homologous 同種（homologous）homologous（同種） 反応性記憶T細胞 memory T cell記憶T細胞（memory T cell） memory T cell（記憶T細胞）・dd-cfDNAという低侵襲的マーカーが発展している。
• 予防・治療は移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） の免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） 低下（組織適合検査tissue typing組織適合検査（tissue typing）tissue typing（組織適合検査）・脱感作desensitization脱感作（desensitization）desensitization（脱感作））と免疫抑制（導入療法induction therapy導入療法（induction therapy）induction therapy（導入療法）・維持療法）の2本柱。造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） では生着不全 graft failure 生着不全（graft failure） graft failure（生着不全） とGVHD（前処置conditioning 前処置（conditioning）conditioning（前処置） による組織傷害 tissue injury 組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害） が引き金）が主要な合併症になる。