妊娠（生殖）免疫

🧠 胎児は「半分だけ同種移植 allograft 同種移植（allograft） allograft（同種移植） 片」として読む。 胎児遺伝子の半分は父親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） のため免疫学的には「非自己」の要素を含むが、09-2-immunology-of-transplantationで見た拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） とは対照的に、母体はこの半同種移植片 semi-allograft 半同種移植片（semi-allograft） semi-allograft（半同種移植片） を積極的に認識しながら受け入れる（単なる「免疫からの隠蔽」ではない）。この能動的寛容の破綻が不妊・流産・子癇前症preeclampsia 子癇前症（preeclampsia）preeclampsia（子癇前症） につながる。

女性生殖路の粘膜免疫

バリア防御（粘膜免疫mucosal immunity粘膜免疫（mucosal immunity）mucosal immunity（粘膜免疫））は上部（卵管・子宮・子宮頸管cervical canal (uterine cervix) 子宮頸管（cervical canal (uterine cervix)）cervical canal (uterine cervix)（子宮頸管） 内部）と下部（子宮頸管cervical canal (uterine cervix) 子宮頸管（cervical canal (uterine cervix)）cervical canal (uterine cervix)（子宮頸管） 外部・膣）の2区画に分かれる。上皮細胞の結合強度 integrity 結合強度（integrity） integrity（結合強度） はホルモンと局所サイトカイン環境により調節される。

胎児は半同種移植片である

胎児遺伝子の半分は父親由来 parent-of-origin 親由来（parent-of-origin） parent-of-origin（親由来） のため、発生中の胚・胎盤は半同種移植片semi-allograft半同種移植片（semi-allograft）semi-allograft（半同種移植片）とみなされる。

母児界面の解剖

胚表面の細胞は絨毛膜栄養膜細胞 trophoblast 栄養膜細胞（trophoblast） trophoblast（栄養膜細胞） （トロホブラストtrophoblastトロホブラスト（trophoblast）trophoblast（トロホブラスト））系列に分化する。胎児は胎盤・絨毛膜のトロホブラスト trophoblast トロホブラスト（trophoblast） trophoblast（トロホブラスト） 細胞に完全に包まれ、母体細胞と胎児細胞は脱落膜基底層decidua basalis脱落膜基底層（decidua basalis）decidua basalis（脱落膜基底層）で混ざり合う（血絨毛膜性 chorionicity 絨毛膜性（chorionicity） chorionicity（絨毛膜性） 胎盤、hemochorial placenta）。細胞栄養膜cytotrophoblast (CTB)細胞栄養膜（cytotrophoblast (CTB)）cytotrophoblast (CTB)（細胞栄養膜）・合胞体栄養膜syncytiotrophoblast 合胞体栄養膜（syncytiotrophoblast）syncytiotrophoblast（合胞体栄養膜） という2種のトロホブラスト trophoblast トロホブラスト（trophoblast） trophoblast（トロホブラスト） が存在する。

⭐ 母体による胎児抗原の「認識」こそが妊娠成立に不可欠——「隠す」のではなく「積極的に見せて手なずける」。 妊娠はいくつかの免疫学的段階を経て進行する。着床の免疫学において、トロホブラストtrophoblast トロホブラスト（trophoblast）trophoblast（トロホブラスト） 細胞は特殊な古典的HLAHLA（human leukocyte antigen）-Iaを発現し、母体のNK細胞上のKIR（キラー免疫グロブリン様受容体）と相互作用する：抑制性受容体 inhibitory receptor 抑制性受容体（inhibitory receptor） inhibitory receptor（抑制性受容体） シグナルは細胞傷害活性 cytotoxic activity 細胞傷害活性（cytotoxic activity） cytotoxic activity（細胞傷害活性） を抑えサイトカイン・成長因子growth factor 成長因子（growth factor）growth factor（成長因子） 分泌を介して絨毛外トロホブラスト trophoblast トロホブラスト（trophoblast） trophoblast（トロホブラスト） の浸潤・らせん動脈spiral arteries らせん動脈（spiral arteries）spiral arteries（らせん動脈） のリモデリングを促し、活性化受容体シグナルはサイトカイン/ケモカインchemokine ケモカイン（chemokine）chemokine（ケモカイン） 産生と血管リモデリング vascular remodeling 血管リモデリング（vascular remodeling） vascular remodeling（血管リモデリング） を促進する。

💡 「妊娠はTh1からTh2へのシフト」という説明は有用だが、単純化しすぎである。 1993年に提唱されたTh1/Th2パラダイムは母児関係の生理・病理の理解を大きく前進させたが、着床過程と子宮血管床 vascular bed 血管床（vascular bed） vascular bed（血管床） の形成、そしてそれをNK細胞とサイトカインが制御する仕組みが分かるにつれ、この図式だけでは説明しきれない現象が出てきた——枠組みを捨てるのではなく「その先へ進む必要がある」というのが現在の位置づけである¹。妊娠を1つの状態として扱わず、3つの免疫学的段階に分けて見るのが現行の整理になる：①着床・胎盤形成から妊娠初期〜早期第2三半期 second trimester 第2三半期（second trimester） second trimester（第2三半期） は、胚が子宮上皮を破り内膜を傷つけて浸潤し母体血管をリモデリングする「開いた創傷」の時期で炎症性（Th1優位）、②第2三半期 second trimester 第2三半期（second trimester） second trimester（第2三半期） は母体・胎盤・胎児が共生 endosymbiosis 共生（endosymbiosis） endosymbiosis（共生） する急速な発育期で抗炎症性anti-inflammatory 抗炎症性（anti-inflammatory）anti-inflammatory（抗炎症性） （Th2優位）、③分娩は子宮筋層 myometrium 子宮筋層（myometrium） myometrium（子宮筋層） への免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） の流入を伴う再度の炎症性——つまり「妊娠中ずっとTh2」ではない²。

非古典的HLA分子による寛容微小環境

⚠️ 栄養膜細胞trophoblast 栄養膜細胞（trophoblast）trophoblast（栄養膜細胞） のHLA発現は「古典的HLAを全部出す」のでも「全部消す」のでもない——出す分子を選んでいる。 母体血に直接触れる絨毛性栄養膜細胞 trophoblast 栄養膜細胞（trophoblast） trophoblast（栄養膜細胞） はHLA-I分子をまったく発現せず（HLA null）、脱落膜decidua 脱落膜（decidua）decidua（脱落膜） へ侵入する絨毛外栄養膜細胞extravillous trophoblast 絨毛外栄養膜細胞（extravillous trophoblast）extravillous trophoblast（絨毛外栄養膜細胞） はHLA-C・HLA-G・HLA-Eを発現する一方、古典的なHLA-A・HLA-Bは発現しない——単一抗原ビーズで抗HLA抗体 anti-HLA antibody 抗HLA抗体（anti-HLA antibody） anti-HLA antibody（抗HLA抗体） の反応性を確定させたうえでの実測である³。古典的HLA-A/Bを欠くことで母体CD8陽性T細胞 CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） による直接のアロ認識を避けつつ、HLA-Cを残すことで母体NK細胞のKIRには「見せる」——上の非古典的 non-classical 非古典的（non-classical） non-classical（非古典的） HLAと合わせた、この出し分けが寛容微小環境 tolerant microenvironment 寛容微小環境（tolerant microenvironment） tolerant microenvironment（寛容微小環境） の実体である。したがって母児界面で実際に胎児胎盤細胞をアロ認識している主役は脱落膜 decidua 脱落膜（decidua） decidua（脱落膜） NK細胞であり、KIRとその胎児側 fetal part 胎児側（fetal part） fetal part（胎児側） MHCリガンドの組み合わせの多様性が妊娠の成否を規定すると考えられている（NK細胞を抑え込む治療は慎重に評価すべきだとされる理由でもある）⁴。

脱落膜の免疫細胞

脱落膜decidua 脱落膜（decidua）decidua（脱落膜） マクロファージ： トロホブラストtrophoblast トロホブラスト（trophoblast）trophoblast（トロホブラスト） 分泌因子がM1→M2マクロファージへの極性化 polarization 極性化（polarization） polarization（極性化） を促進し、これは正常な胎盤形成に不可欠な段階。

脱落膜decidua 脱落膜（decidua）decidua（脱落膜） NK細胞（uNK／dNK）： 母体側maternal part母体側（maternal part）maternal part（母体側）・胎児側fetal part 胎児側（fetal part）fetal part（胎児側） 双方の機構が協調して妊娠の成立に寄与する——母体の胎児への寛容は一方通行の「免疫抑制」ではなく、双方向の積極的な調整。

💡 細胞のやりとりは分娩で終わらない——母体マイクロキメリズム chimerismキメリズム（chimerism） chimerism（キメリズム）。 男児を出産した女性では、非妊娠時の血液からもY染色体配列をもつCD34陽性／CD34+CD38+細胞が検出され、最後の男児出産から27年後の女性でも見つかっている⁵。妊娠は「終われば元に戻る」免疫学的事象ではなく、胎児由来細胞が母体に長期間定着する現象を伴う。

制御性T細胞と妊娠

妊娠において最も重要なのは末梢組織で誘導されるiTreg細胞で、APCの抑制・寛容原性tolerogenic 寛容原性（tolerogenic）tolerogenic（寛容原性） 表現型の誘導・マクロファージの抑制・細胞傷害性NK細胞の抑制・炎症性Th表現型の抑制という多面的な機能を担う。

⚠️ Treg数・機能の不足は妊娠合併症に直結する。 Treg細胞の数的・機能的欠損は、不妊（着床不全）・習慣流産recurrent pregnancy loss習慣流産（recurrent pregnancy loss）recurrent pregnancy loss（習慣流産）・子癇前症preeclampsia子癇前症（preeclampsia）preeclampsia（子癇前症）といった生殖障害と関連する——妊娠の成立と維持そのものが、Treg依存性の能動的な免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容） の上に成り立っていることを示す。

感染からの胎児保護

経胎盤免疫グロブリン輸送

新生児Fc受容体neonatal Fc receptor, FcRn新生児Fc受容体（neonatal Fc receptor, FcRn）neonatal Fc receptor, FcRn（新生児Fc受容体）はMHC-I分子と構造的に類似する（重鎖heavy chain 重鎖（heavy chain）heavy chain（重鎖） ＋β2ミクログロブリン beta-2 microglobulin β2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin） beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン） から構成）。IgG（Fc領域Fc region Fc領域（Fc region）Fc region（Fc領域） を介して）とアルブミンの両方に結合できるが、両者の結合部位は受容体の反対側に位置する。FcRnFcRn（neonatal Fc receptor）はIgGに特異的で他の免疫グロブリンアイソタイプ isotype アイソタイプ（isotype） isotype（アイソタイプ） とは相互作用しない。FcRn-IgG相互作用はpH依存性——pH 6.0（酸性）で強く結合し、pH 7.0（生理的）で解離する。

flowchart TD
  A["内皮細胞の酸性区画で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neonatal Fc receptor'>FcRn</span>がIgGに結合"]
  A --> B["複合体が細胞表面に到達"]
  B --> C["生理的pHで抗体分子が遊離"]
  C --> D["IgGの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='half-life extension'>半減期延長</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Humoral immune response'>液性免疫応答</span>の維持に寄与"]

💡 FcRnは「IgGのリサイクル装置」であり「胎盤の関所」でもある。 FcRnは上皮細胞・内皮細胞・造血細胞に発現し、胎盤・腸管・肺・中枢神経系・腎臓といった複数のバリアを越えるIgGのトランスサイトーシス transcytosis トランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス） を媒介する——母体IgGが胎盤を通過し胎児に受動免疫を与える仕組みは、IgGの半減期を延ばす仕組みと同じ受容体・同じpH依存的な結合/解離サイクルを利用している。

⚠️ 同じ経路が「防御」にも「攻撃」にもなる——Rh(D)不適合。 母体IgGを胎児へ渡す仕組みは、母体が作った抗D IgGを胎児赤血球 fetal red blood cell 胎児赤血球（fetal red blood cell） fetal red blood cell（胎児赤血球） へ届けてしまう経路でもある（胎児・新生児溶血性疾患hemolytic disease of the newborn新生児溶血性疾患（hemolytic disease of the newborn）hemolytic disease of the newborn（新生児溶血性疾患））。抗D免疫グロブリンanti-D immunoglobulin 抗D免疫グロブリン（anti-D immunoglobulin）anti-D immunoglobulin（抗D免疫グロブリン） の予防投与はこれを断つために行われ、分娩後投与だけでもリスクのある妊娠での同種免疫 alloimmunization 同種免疫（alloimmunization） alloimmunization（同種免疫） 率は約13〜16%から約0.5〜1.8%へ低下し、妊娠中の定期投与を加えると0.14〜0.2%まで下がる⁶。妊娠中投与は28週以降（28週・34週の2回投与レジメンを含む）を対象に検証されてきた⁷。

男性生殖路の免疫

男性生殖路の解剖と粘膜免疫 mucosal immunity 粘膜免疫（mucosal immunity） mucosal immunity（粘膜免疫） についても、女性生殖路と同様の障壁的保護機構が存在する。

まとめ

• 胎児は半同種移植片 semi-allograft 半同種移植片（semi-allograft） semi-allograft（半同種移植片） であり、母体は胎児抗原を「隠す」のではなく積極的に認識したうえで受け入れる——この能動的寛容が妊娠成立の鍵。
• トロホブラストtrophoblast トロホブラスト（trophoblast）trophoblast（トロホブラスト） の非古典的 non-classical 非古典的（non-classical） non-classical（非古典的） HLA（HLA-E・G・F）とKIR受容体の相互作用が、NK細胞の細胞傷害性を抑えつつ胎盤形成に必要な血管リモデリング vascular remodeling 血管リモデリング（vascular remodeling） vascular remodeling（血管リモデリング） を促進する寛容微小環境 tolerant microenvironment 寛容微小環境（tolerant microenvironment） tolerant microenvironment（寛容微小環境） を作る。
• 脱落膜decidua 脱落膜（decidua）decidua（脱落膜） マクロファージのM1→M2極性化 polarization極性化（polarization） polarization（極性化）、脱落膜decidua 脱落膜（decidua）decidua（脱落膜） NK細胞、末梢誘導性 inducibility 誘導性（inducibility） inducibility（誘導性） Treg（iTreg）が母体側 maternal part 母体側（maternal part） maternal part（母体側） の寛容を多層的に支え、Treg不全は不妊・習慣流産recurrent pregnancy loss習慣流産（recurrent pregnancy loss）recurrent pregnancy loss（習慣流産）・子癇前症preeclampsia 子癇前症（preeclampsia）preeclampsia（子癇前症） に直結する。
• 胎児への感染防御は、新生児Fc受容体neonatal Fc receptor, FcRn 新生児Fc受容体（neonatal Fc receptor, FcRn）neonatal Fc receptor, FcRn（新生児Fc受容体） を介したpH依存性のIgGトランスサイトーシス transcytosis トランスサイトーシス（transcytosis） transcytosis（トランスサイトーシス） によって担われ、これはIgGの半減期延長 half-life extension 半減期延長（half-life extension） half-life extension（半減期延長） 機構と共通の分子基盤をもつ。