HLAタイピング

🧠 HLAHLA（human leukocyte antigen）タイピングは「血清型と遺伝子型は必ずしも一致しない」という一点を軸に読む。 血清学的に同じ「DQ2」であっても、分子遺伝学的にはHLA-DQB10201＋HLA-DQA10501という特定のアレル対応を意味し、命名法Nomenclature 命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法） はより高精度な遺伝子解析 genetic analysis 遺伝子解析（genetic analysis） genetic analysis（遺伝子解析） 法の登場に合わせて2年ごとに更新される。HLAは移植適合性判定・自己免疫疾患感受性の両方において中心的な役割を果たす。

MHC-I・MHC-IIの復習

MHC遺伝子座の構成

第6染色体上に、MHC-I領域（HLA-A, -B, -C、および非古典的 non-classical 非古典的（non-classical） non-classical（非古典的） なHLA-E, -F, -G, -H, -J, -X）、MHC-II領域（HLA-DP, -DQ, -DRのα・β鎖beta chain β鎖（beta chain）beta chain（β鎖） 遺伝子群）、MHC-III領域（古典的補体系 complement system 補体系（complement system） complement system（補体系） のC4A・C4B・Factor B・C2遺伝子、HSP-70、LTなどの非多型性 polymorphic 多型性（polymorphic） polymorphic（多型性） MHC様遺伝子）が並ぶ（04-1-antigen-presentation-and-mhcs参照）。

同定されているHLAアレル数はMHC-Iで約6,919、MHC-IIで約1,875にのぼる。

⚠️ このアレル数は収載時点のスナップショットであり、現在は桁が1つ違う。 IPD-IMGT/HLAデータベースは2026年時点で、WHOWHO（World Health Organization） HLA因子命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） 委員会が承認した47遺伝子・43,000を超える固有のアレルを収載している¹。講義で示される具体的な数字は「その版での数」であって覚える対象ではない——HLAはヒトゲノム中で最も多型に富む（超多型 hyperpolymorphic と呼ばれる）遺伝子群であり、数は増え続けているという性質のほうを覚える。

⭐ 多遺伝子性polygenic 多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性） （個体レベル）×多型性 polymorphic 多型性（polymorphic） polymorphic（多型性） （集団レベル）×共優性遺伝 codominantly inherited 共優性遺伝（codominantly inherited） codominantly inherited（共優性遺伝） という3つの掛け算は既に学んだ通り。 一遺伝子座内での組換え（crossing over）を伴う一倍型遺伝はきわめて稀——通常、父方・母方それぞれの第6染色体由来のMHC一倍型がセットで遺伝する。各個人は、異なるペプチド結合能をもつ固有のMHC「プール」を持つことになる。

HLAタイピングの意義

HLA多型バリアント（アロタイプallotypeアロタイプ（allotype）allotype（アロタイプ））の決定は、①移植におけるドナー・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） 組織適合性関係、②組織適合抗原に対する感作の程度、③免疫疾患への素因となる一倍型（例：HLA-DQB10201＋HLA-DQA10501）の同定、という3つの目的で行われる。

血清型 vs 遺伝子型

💡 異なる遺伝子型が必ずしも異なる血清型を生むわけではない——アレル数の方が血清学的に区別できる型よりずっと多いため。 血清学的分解能serological resolution 血清学的分解能（serological resolution）serological resolution（血清学的分解能） には限界があり、複数の異なるアレルが同一の血清型として現れることがある。

HLA命名法

命名nomenclature 命名（nomenclature）nomenclature（命名） の階層構造 hierarchical structure 階層構造（hierarchical structure） hierarchical structure（階層構造） （例：HLA-DQB1*02:01）： 遺伝子名（HLA-DQヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） のβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） をコード）→アレル群名→特定のHLAアレル（アレル群内の特定ヌクレオチド配列、HLA-DQβ鎖 beta chain β鎖（beta chain） beta chain（β鎖） 1型タンパクのアミノ酸配列 amino-acid sequence アミノ酸配列（amino-acid sequence） amino-acid sequence（アミノ酸配列） の違いに対応）。血清学的には「DQ2」という1つの型でも、分子遺伝学的にはHLA-DQB1*0201＋HLA-DQA1*0501という具体的なアレルの組み合わせを意味する。

💡 HLA-A*02:01:01:01 の4つのフィールドは、それぞれ違う階層の違いを表す。 1987年の命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） 報告で導入された4桁コードに桁が足され続けた結果アレル名が桁あふれしかけたため、2010年4月にフィールドをコロンで区切る表記へ移行した（A*01010101→A*01:01:01:01、B*0808N→B*08:08N。上の表の「HLA-B*0801」はこの改訂前の書き方で、現行では B*08:01）²。

• 第1フィールド（02）＝アレル群。多くはそのアロタイプ allotype アロタイプ（allotype） allotype（アロタイプ） が担う血清型に対応する
• 第2フィールド（:01）＝コードするタンパクのアミノ酸配列 amino-acid sequence アミノ酸配列（amino-acid sequence） amino-acid sequence（アミノ酸配列） が変わる置換の違い。ここまでが「4桁」で、移植適合性の議論で意味を持つ単位
• 第3フィールド（:01）＝コード領域内の同義置換synonymous 同義置換（synonymous）synonymous（同義置換） のみの違い（タンパクとしては同一）
• 第4フィールド（:01）＝イントロン・5’／3’非翻訳領域untranslated region 非翻訳領域（untranslated region）untranslated region（非翻訳領域） の多型のみの違い

末尾に付く N（発現しない null アレル）・L（低発現）などの接尾辞は、発現の有無・量を表す。

HLAタイピングの手法

Terasaki法： 同一パターン＝同一HLA抗原を保有する細胞を意味する。混合リンパ球培養mixed lymphocyte culture (MLC) 混合リンパ球培養（mixed lymphocyte culture (MLC)）mixed lymphocyte culture (MLC)（混合リンパ球培養） ： ①末梢血からドナー・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） 細胞を単離（陽性選択positive selection 陽性選択（positive selection）positive selection（陽性選択） または陰性選択 negative selection陰性選択（negative selection） negative selection（陰性選択））、②混合リンパ球培養 mixed lymphocyte culture (MLC) 混合リンパ球培養（mixed lymphocyte culture (MLC)） mixed lymphocyte culture (MLC)（混合リンパ球培養） を樹立——MHC-II（HLA-D）のみを検出する点に注意。

💡 手法の世代交代（血清学的手法Serological diagnosis血清学的手法（Serological diagnosis）Serological diagnosis（血清学的手法） → SSP／SSO → NGS）は、そのまま解像度 resolution 解像度（resolution） resolution（解像度） の階段 stairs; step (stepwise) 階段（stairs; step (stepwise)） stairs; step (stepwise)（階段） になっている。 上の表の分子生物学的手法 molecular diagnostic method 分子生物学的手法（molecular diagnostic method） molecular diagnostic method（分子生物学的手法） のうちSSP（配列特異的プライマー）・SSOP（配列特異的オリゴヌクレオチドプローブsequence-specific oligonucleotide probe (SSOP)配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ（sequence-specific oligonucleotide probe (SSOP)）sequence-specific oligonucleotide probe (SSOP)（配列特異的オリゴヌクレオチドプローブ））は「既知アレルに合わせたプローブ／プライマーで当てにいく」方式のため、単一のアレルに一意に決まらず「曖昧性ストリング stringストリング（string） string（ストリング）」が残ることが多い——2010年の命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） 改訂で、エクソン2・3の配列が同一のアレル群をまとめて表すGコードのような報告用コードが同時に導入されたのはこのためである²。現在は次世代シーケンシングnext-generation sequencing (NGS) 次世代シーケンシング（next-generation sequencing (NGS)）next-generation sequencing (NGS)（次世代シーケンシング） （NGS）が従来のタイピング手法を置き換え、高解像度 resolution 解像度（resolution） resolution（解像度） の配列データを大量に生成できるようになっており、データベースへ登録される配列の数と複雑さが急増した³。抗原レベル（血清型）→ アレル群（第1フィールド）→ 対立遺伝子レベル（第2フィールド）→ 全長配列（第3・第4フィールドまで）、と段階的に細かくなってきたと読む。ただし旧来の血清学的手法 Serological diagnosis 血清学的手法（Serological diagnosis） Serological diagnosis（血清学的手法） が無意味になったわけではなく、安価・迅速という利点は残る。

HLAと造血幹細胞移植

同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） における移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）は、ドナー由来の免疫細胞 immune cell 免疫細胞（immune cell） immune cell（免疫細胞） がレシピエント recipient レシピエント（recipient） recipient（レシピエント） の組織を攻撃・傷害することで生じ、ドナー・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） 間のHLA不一致がその主要な危険因子になる（免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） で治療、重症例の致死率は最大90%に達する）。

⭐ HLA適合の目標は「移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病） を起こさない、最良のドナー・レシピエントrecipient レシピエント（recipient）recipient（レシピエント） ペアを見つけること」。 ドナー候補は一卵性双生児 monozygotic twins 一卵性双生児（monozygotic twins） monozygotic twins（一卵性双生児） ＞二卵性 dizygotic 二卵性（dizygotic） dizygotic（二卵性） 双生児/同胞/家族＞血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） ＞非血縁ドナー登録という優先順位で検討される。

適合度の判定基準

HLA一致同胞が見つかる確率： 1−(0.75)ⁿ（nは同胞数）という式で近似され、同胞1人で25%、2人で44%、5人で76%、10人で94%まで上昇する。

HLAと自己免疫疾患の関連

⚠️ HLA関連は自己免疫疾患だけの話ではない——薬剤過敏症の投与前スクリーニングにも使われる。 HIV-1HIV-1（human immunodeficiency virus type 1）感染者1,956人を対象とした二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 無作為化試験（PREDICT-1）ではHLA-B*57:01の保有率は5.6%で、投与前にスクリーニングして陽性者をアバカビル abacavir アバカビル（abacavir） abacavir（アバカビル） 治療から外す方針が検証された⁵。またHLA-B*15:02は漢民族でカルバマゼピン誘発Stevens-Johnson症候群 Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）と強く関連し、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） を予測する検査に応用しうると報告された⁶。自己免疫疾患のHLA関連が「リスクの増加」にとどまるのに対し、これらは投与の可否そのものを決める——同じ「HLAと疾患の関連」でも臨床での使われ方が違う。

⚠️ HLA型陽性は「発症リスクの増加」を意味するにすぎず、それだけで発症するわけではない——これはすべてのHLA関連疾患に共通する原則。 HLA-B27陽性者の大多数はASを発症しない。セリアック病でもDQ2・DQ8保有者の大部分は無症状——DQ2・DQ8は他のMHC型よりも脱アミド化グリアジンdeamidated gliadin脱アミド化グリアジン（deamidated gliadin）deamidated gliadin（脱アミド化グリアジン）への親和性が高いことがその病態機序として最もよく解明されている例だが、それでも「保有＝発症」ではない点が重要。

まとめ

• HLAはMHC-I（HLA-A,B,C）・MHC-II（HLA-DP,DQ,DR）・MHC-III（補体遺伝子）の3領域からなり、既知アレル数はMHC-Iで約6,919、MHC-IIで約1,875ときわめて多い。
• 血清型と遺伝子型は必ずしも一対一で対応せず、命名法Nomenclature 命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法） は血清学的マーカーベースの旧法から、2年ごとに更新される4桁数字ベースの新法（例：HLA-DQB1*02:01）へ移行してきた。
• タイピング手法は血清学的手法 Serological diagnosis 血清学的手法（Serological diagnosis） Serological diagnosis（血清学的手法） （Terasaki法・MLC、旧ゴールドスタンダード gold standard ゴールドスタンダード（gold standard） gold standard（ゴールドスタンダード） だが分解能が低い）と分子生物学的手法 molecular diagnostic method 分子生物学的手法（molecular diagnostic method） molecular diagnostic method（分子生物学的手法） （PCR-SSOP・SBT等、より特異的・柔軟）に大別される。
• HLA不一致は同種造血幹細胞移植 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)） allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） におけるGVHDGVHD（graft-versus-host disease (GVHD)）の主要な危険因子であり、適合度（6/6・8/8・10/10等）とハプロ一致 haploidentical ハプロ一致（haploidentical） haploidentical（ハプロ一致） からの逸脱度でドナー選択を判断する。
• HLA型は自己免疫疾患（強直性脊椎炎ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎） とHLA-B27、セリアック病とHLA-DQ2/DQ8）と強く関連するが、いずれも「リスク増加」であって「発症の確約」ではない。