CTLA-4ハプロ不全症

🧠 全体像：CTLA-4ハプロ不全症 CTLA-4 haploinsufficiency CTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency） CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症） は、免疫のブレーキ役の分子が「半分しか無い」ことで起こる免疫調節異常症 immune dysregulation disorder免疫調節異常症（immune dysregulation disorder） immune dysregulation disorder（免疫調節異常症）である。反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） より先に、自己免疫・リンパ増殖lymphoproliferationリンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖）・臓器へのリンパ球浸潤 lymphocytic infiltrationリンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤）が前面に出るため、分類不能型免疫不全症common variable immunodeficiency分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency）common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症）と診断されていた患者から見つかることが多い。臨床で押さえる軸は3つ——⭐ 常染色体顕性autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性） だが浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） が不完全（同じ変異を持つ血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） が発症しないことがある）、⭐ 標的治療targeted therapy 標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療） がある（アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）＝CTLA-4融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） で「足りないブレーキを外から補う」）、⚠️ 発症例の予後は良くない（死亡率16%、死亡年齢中央値23歳）¹。

CTLA-4は何をしている分子か

CTLA-4はT細胞の抑制性受容体inhibitory receptor抑制性受容体（inhibitory receptor）inhibitory receptor（抑制性受容体）で、抗原提示細胞antigen-presenting cell (APC) 抗原提示細胞（antigen-presenting cell (APC)）antigen-presenting cell (APC)（抗原提示細胞） 上のB7分子（CD80/CD86）をCD28と奪い合い、共刺激シグナルcostimulatory signal 共刺激シグナル（costimulatory signal）costimulatory signal（共刺激シグナル） そのものを減らす。制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） はこの分子を構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） に発現し、B7をトランスエンドサイトーシスtransendocytosisトランスエンドサイトーシス（transendocytosis）transendocytosis（トランスエンドサイトーシス）で細胞表面から物理的に引きはがすことで、周囲のT細胞が活性化されるのを抑えている。

⭐ 鍵は「量」である。 マウスでは Ctla4 のヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 欠損に明らかな表現型が出ないのに対し、ヒトでは片方のアレルが壊れるだけで、制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） の調節障害・エフェクターT細胞effector T cell エフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞） の過活性化・標的臓器へのリンパ球浸潤 lymphocytic infiltration リンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤） が起こる²。CTLA-4は「あるか無いか」ではなく発現量そのものがT・Bリンパ球の恒常性を規定している——これが「ハプロ不全haploinsufficiencyハプロ不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（ハプロ不全）」という呼称の意味である。

flowchart TD
    A["CTLA4の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heterozygous'>ヘテロ接合</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='germline mutation'>胚細胞変異</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>のCTLA-4蛋白発現が低下"]
    B --> C["CD80の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transendocytosis'>トランスエンドサイトーシス</span>障害<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand binding'>リガンド結合</span>の障害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory T cell (Treg)'>制御性T細胞</span>は数が増えても<br>抑制機能が働かない"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effector T cell'>エフェクターT細胞</span>の過活性化"]
    E --> F["標的臓器への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphocytic infiltration'>リンパ球浸潤</span><br>（肺・腸管・中枢神経・骨髄）"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoimmune cytopenia'>自己免疫性血球減少</span>"]
    B --> H["循環B細胞の進行性減少<br>自己反応性CD21low B細胞の増加"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypogammaglobulinemia'>低ガンマグロブリン血症</span>"]

💡 制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） は「減る」のではなく「増えるのに効かない」。 CD4陽性FoxP3陽性の制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） は健常対照より有意に多く（p=0.0034）¹、それでいて抑制機能・リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）・CD80のトランスエンドサイトーシス transendocytosis トランスエンドサイトーシス（transendocytosis） transendocytosis（トランスエンドサイトーシス） が障害されている³。⚠️ フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） で制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） が正常〜増加していても、この疾患は否定できない。

遺伝形式と浸透率

遺伝形式は常染色体顕性autosomal dominant常染色体顕性（autosomal dominant）autosomal dominant（常染色体顕性）である。54家系133名の変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） を集めた国際コホートでは、45種の異なるヘテロ接合 heterozygous ヘテロ接合（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合） 胚細胞変異 germline mutation 胚細胞変異（germline mutation） germline mutation（胚細胞変異） （うち28種は新規）が同定された¹。

⭐ 浸透率penetrance 浸透率（penetrance）penetrance（浸透率） が不完全であることが、この疾患の遺伝カウンセリングの核心である。

⚠️ 「非発症の保因者」は検査所見 Laboratory findings 検査所見（Laboratory findings） Laboratory findings（検査所見） まで正常なわけではない。 発症者と非発症者のいずれもin vitroのCTLA-4機能が障害されており、環境・遺伝・エピジェネティックepigenetic エピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック） な追加因子が表現型と浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） を左右していると考えられている¹。この非対称——分子表現型は保因者にも及ぶが臨床表現型は及ばないことがある——は、別の家系でも報告されており、遺伝学的に確定した19名の変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） のうち成人8名が非発症と判定された例がある³。

💡 家族内の無症状者に変異が見つかったとき、「発症しない」とは言えず「発症していない」としか言えない。評価時年齢中央値46歳という数字は、多くの非発症者がすでに典型的な発症年齢を通り過ぎていることを示すが、それでも成人発症例（最高59歳）が存在する。

臨床像

⚠️ 反復感染recurrent infection 反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染） だけを探すと見落とす。 発症例で最も多いのは低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） だが、その次に来るのはリンパ増殖 lymphoproliferation リンパ増殖（lymphoproliferation） lymphoproliferation（リンパ増殖） と自己免疫であり、多臓器にわたる浸潤病変が臨床像を作る。

いずれも Schwab らの133名コホートの発症例における値で、項目ごとに評価できた人数 number of people 人数（number of people） number of people（人数） （分母）が異なる¹。

⚠️⚠️ 悪性腫瘍を最初から数えておく。 発症例90名のうち11名（12%）が悪性腫瘍を発症し、内訳はリンパ腫8名・胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） 3名であった¹。⭐ 腫瘍が特定の2種類に偏っているという点が重要で、「免疫調節異常症immune dysregulation disorder 免疫調節異常症（immune dysregulation disorder）immune dysregulation disorder（免疫調節異常症） だから何でも起こる」ではなく、リンパ増殖lymphoproliferation リンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖） の延長としてのリンパ腫と、分類不能型免疫不全症common variable immunodeficiency分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency）common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症）でも問題になる胃癌を名指しで追う対象にできる。免疫抑制の強度を上げる判断のたびに、この12%を天秤の反対側に置く。

肺では肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患（granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease）granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease（肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患）（GLILD）を生じる。GLILDと関連する遺伝子としてCTLA-4・LRBA・NFKB1・TNFRSF13B・KMT2D・RAG1・STAT3STAT3（signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)）・STAT1が挙げられており、CTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiency CTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症） はCVIDCVID（common variable immunodeficiency）様の病態を生じる単一遺伝子病 monogenic disease 単一遺伝子病（monogenic disease） monogenic disease（単一遺伝子病） 因の代表として扱われる⁴。中枢神経病変（29%）は他の抗体産生不全症 antibody deficiency 抗体産生不全症（antibody deficiency） antibody deficiency（抗体産生不全症） では目立たない特徴で、この疾患を疑う手掛かりになる。

検査所見

いずれも Schwab らのコホートの実測値で、検査ごとに評価人数 number of people 人数（number of people） number of people（人数） が異なる¹。⭐ CD21low B細胞の増加は検査した発症者の全例に認められた——B細胞側では最も一貫した所見である。

治療

治療は免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） による感染予防と、免疫調節異常immune dysregulation 免疫調節異常（immune dysregulation）immune dysregulation（免疫調節異常） そのものへの介入の2本立てで組む。発症例の63%（55/88）が免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充）を受けていた¹。

⭐ アバタセプトabatacept アバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト） は「足りない分子を外から補う」治療である。 IgG1IgG1（immunoglobulin G1）-CTLA-4融合蛋白 fusion protein 融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白） であり、CTLA-4変異およびLRBA変異の患者で自己免疫の制御に有効で、免疫抑制療法が無効であった例を含めて症状・呼吸機能検査pulmonary function test呼吸機能検査（pulmonary function test）pulmonary function test（呼吸機能検査）・CTCT（computed tomography）所見を改善させたと報告されている⁴。GLILDが疑われる例では治療標的が存在するためCTLA-4とLRBAの変異検索が最低限必須とされるのは、この一点による⁴。

⚠️ ただしアバタセプト abatacept アバタセプト（abatacept） abatacept（アバタセプト） の優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） は対照試験で実証されていない。 「CTLA-4・LRBA変異を持つ例ほどアバタセプト abatacept アバタセプト（abatacept） abatacept（アバタセプト） から大きな利益を得るはずだ」という想定は、プラセボ対照試験で確かめられていない⁴。上の応答例数はいずれもコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） の観察値である。

同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） は根治を狙える唯一の選択肢だが、12名中3名が死亡している¹。生涯にわたる免疫抑制の負担と移植のリスクを天秤にかける判断になる。

予後

発症した変異保有者 mutation carrier 変異保有者（mutation carrier） mutation carrier（変異保有者） の16%（15名）が死亡し、死亡年齢中央値は23歳（14〜60歳）であった¹。同じコホートで12%（11名）が悪性腫瘍（リンパ腫8名・胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） 3名）を発症している¹。⚠️ 10代後半から20代で失われる疾患であるという点が、無症状の家族へ遺伝学的検査を勧めるかどうかの議論を難しくしている——発症するとは限らないが、発症したときの経過は重い。

まとめ

• CTLA-4ハプロ不全症CTLA-4 haploinsufficiency CTLA-4ハプロ不全症（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全症） は、抑制性受容体inhibitory receptor 抑制性受容体（inhibitory receptor）inhibitory receptor（抑制性受容体） CTLA-4の片アレル変異による常染色体顕性 autosomal dominant 常染色体顕性（autosomal dominant） autosomal dominant（常染色体顕性） の免疫調節異常症 immune dysregulation disorder 免疫調節異常症（immune dysregulation disorder） immune dysregulation disorder（免疫調節異常症） で、CVIDと診断されていた患者から見つかることが多い。
• 制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） は数がむしろ増えるのに、抑制機能・リガンド結合ligand bindingリガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合）・CD80のトランスエンドサイトーシス transendocytosis トランスエンドサイトーシス（transendocytosis） transendocytosis（トランスエンドサイトーシス） が働かない。フローサイトメトリーflow cytometry フローサイトメトリー（flow cytometry）flow cytometry（フローサイトメトリー） で制御性T細胞 regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)） regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） が正常でも否定できない。
• 臨床浸透率 penetrance 浸透率（penetrance） penetrance（浸透率） は少なくとも67%で不完全。非発症の保因者でもin vitroのCTLA-4機能は障害されており、追加因子が表現型を左右すると考えられている。
• 発症例では低ガンマグロブリン血症 hypogammaglobulinemia 低ガンマグロブリン血症（hypogammaglobulinemia） hypogammaglobulinemia（低ガンマグロブリン血症） 84%、リンパ増殖lymphoproliferation リンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖） 73%、呼吸器病変68%、自己免疫性血球減少autoimmune cytopenia 自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia）autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少） 62%。CD21low B細胞の増加は検査した発症者の全例に認めた。
• ⚠️ 悪性腫瘍が12%（11/90）に生じ、内訳はリンパ腫8名・胃腺癌gastric adenocarcinoma 胃腺癌（gastric adenocarcinoma）gastric adenocarcinoma（胃腺癌） 3名。 自己免疫の制御だけを見て腫瘍のサーベイランス surveillance サーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス） を落とさない。
• アバタセプトabatacept アバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト） が標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） になりうるが、対照試験での実証は無い。同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） は根治を狙えるが移植関連死 transplant-related mortality 移植関連死（transplant-related mortality） transplant-related mortality（移植関連死） がある。発症例の死亡率は16%、死亡年齢中央値23歳。