肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患

🧠 全体像：肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患 granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease 肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患（granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease） granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease（肉芽腫性リンパ球性間質性肺疾患） （GLILD）は、分類不能型免疫不全症common variable immunodeficiency分類不能型免疫不全症（common variable immunodeficiency）common variable immunodeficiency（分類不能型免疫不全症）（CVIDCVID, common variable immunodeficiency）に生じる非感染性non-infectious非感染性（non-infectious）non-infectious（非感染性）の間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） である。CVIDを「感染を繰り返す病気」と捉えているうちは見えてこないが、この合併症こそがCVIDの予後を最も大きく左右する——GLILDのあるCVID患者の生存期間中央値は13.7年で、無い患者の28.8年の半分以下になる¹。免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） で感染は減らせても、GLILDは別枠の治療を要する。「肺に肉芽腫があり、リンパ節が腫れ、脾臓が大きい」という像を見てサルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） と診断してしまうのが最大の落とし穴で、そこで免疫グロブリン定量 quantitative immunoglobulin measurement 免疫グロブリン定量（quantitative immunoglobulin measurement） quantitative immunoglobulin measurement（免疫グロブリン定量） を1回測るかどうかが分岐点 branch point 分岐点（branch point） branch point（分岐点） になる。

定義と位置づけ

GLILDは、CVID患者に生じ、肺のリンパ球浸潤 lymphocytic infiltration リンパ球浸潤（lymphocytic infiltration） lymphocytic infiltration（リンパ球浸潤） あるいは肉芽腫（またはその両方）を伴い、他の病態を検討し可能な限り除外した、臨床・画像・病理の3者で定義される間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）である。この定義は2017年の英国の合意声明 consensus statement 合意声明（consensus statement） consensus statement（合意声明） に由来し、現在も使われている²。

💡 定義に「他の病態を除外して」が書き込まれている点が重要である。 GLILDは単一の病理所見の名前ではなく、除外を経て初めて名乗れる臨床・画像・病理の複合診断として設計されている。だから単独の医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） ではなく多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） での合意診断が標準になる³。

有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） は複数のコホートの概算でCVIDの約8〜20%とされる²。

病態と組織像

名前のとおり、肉芽腫性の要素とリンパ増殖性の要素が同じ肺に同居するのがこの疾患の本体である。

いずれも²。器質化肺炎organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎） や間質線維化 interstitial fibrosis 間質線維化（interstitial fibrosis） interstitial fibrosis（間質線維化） を伴うこともあり、肉芽腫を欠くCVID関連の間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） も存在する²。

⚠️ これは抗体不足の帰結ではない。 CVIDの液性免疫不全 humoral immunodeficiency 液性免疫不全（humoral immunodeficiency） humoral immunodeficiency（液性免疫不全） から素直に導けるのは反復気道感染 recurrent respiratory infections 反復気道感染（recurrent respiratory infections） recurrent respiratory infections（反復気道感染） までで、GLILDは免疫調節障害 immune dysregulation 免疫調節障害（immune dysregulation） immune dysregulation（免疫調節障害） （T細胞・B細胞サブセットの異常）という別の軸から生じる。免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） で感染が制御できている患者にも出現しうるのはこのためである。

臨床像

• 労作時呼吸困難effort dyspnea 労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難） と乾性咳嗽 dry cough乾性咳嗽（dry cough） dry cough（乾性咳嗽）が中心で、進行するまで自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） 症状が乏しいことがある。症状が出てから探すのでは遅い。
• ⭐ 肺だけの病気ではない。 GLILDはほぼ必発でリンパ節腫脹と脾腫を伴う²。自己免疫性血球減少autoimmune cytopenia 自己免疫性血球減少（autoimmune cytopenia）autoimmune cytopenia（自己免疫性血球減少） の併存も多く、CVID患者の「脾腫＋リンパ節腫大＋血球減少」はGLILDを探す合図になる。
• リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） の合併が多く、GLILD患者の31%にリンパ増殖性疾患 lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases） lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） が認められたという報告がある¹。

診断

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='common variable immunodeficiency'>CVID</span>と診断されている成人"] --> B["症状の有無によらず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution CT'>高分解能CT</span>でスクリーニング"]
    B --> C{"結節・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ground-glass opacity'>すりガラス影</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='consolidation'>コンソリデーション</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interlobular septal thickening'>小葉間隔壁肥厚</span>が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower lung field'>下肺野</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchovascular bundle'>気管支血管束</span>周囲優位にあるか"}
    C -->|"無い"| D["定期的な再評価を継続"]
    C -->|"有る"| E["肺感染症を除外する"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bronchoalveolar lavage (BAL)'>気管支肺胞洗浄</span>で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphocytic alveolitis'>リンパ球性肺胞炎</span>を確認"]
    F --> G["ガス交換評価を含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary function test'>呼吸機能検査</span>で<br>障害の重症度を判定"]
    G --> H{"典型的な像か"}
    H -->|"典型的"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multidisciplinary team'>多職種チーム</span>の合意診断"]
    H -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-conventional'>非典型的</span>"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lung biopsy'>肺生検</span>で組織学的に確認"]
    J --> I

⭐ 成人CVID患者は症状の有無によらず全例をスクリーニングする——高分解能CT high-resolution CT 高分解能CT（high-resolution CT） high-resolution CT（高分解能CT） が第一の手段で、評価は多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） で行い、ルーチンの肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） は必須ではないが非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） な像では必要になる³。診断過程では肺感染症を除外し、気管支肺胞洗浄bronchoalveolar lavage (BAL)気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄）でリンパ球性肺胞炎 lymphocytic alveolitis リンパ球性肺胞炎（lymphocytic alveolitis） lymphocytic alveolitis（リンパ球性肺胞炎） を確認し、ガス交換の評価を含む呼吸機能検査 pulmonary function test 呼吸機能検査（pulmonary function test） pulmonary function test（呼吸機能検査） で重症度を判定する³。

💡 これらの推奨の大半が条件付きにとどまるのは、エビデンスの確実性が低いためである³。「弱い推奨だから重要でない」ではなく、「証拠が薄い領域で国際的に足並みを揃えるための合意」として読む。

⚠️ サルコイドーシスと取り違えない

⚠️ 非壊死性肉芽腫non-necrotizing granuloma 非壊死性肉芽腫（non-necrotizing granuloma）non-necrotizing granuloma（非壊死性肉芽腫） ＋肺門リンパ節腫大 hilar lymphadenopathy 肺門リンパ節腫大（hilar lymphadenopathy） hilar lymphadenopathy（肺門リンパ節腫大） ＋多臓器病変 multiorgan involvement 多臓器病変（multiorgan involvement） multiorgan involvement（多臓器病変） という像は、そのままサルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）の像でもある。 ここで誤ると、ステロイドで一時的に改善するために誤診 misdiagnosis 誤診（misdiagnosis） misdiagnosis（誤診） が固定し、免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） という本来必要な治療が何年も行われない。分けるための実際的な手がかりは次のとおり。

画像所見の対比は²。⚠️ 肉芽腫性肺疾患granulomatous lung disease 肉芽腫性肺疾患（granulomatous lung disease）granulomatous lung disease（肉芽腫性肺疾患） を見たら免疫グロブリンを1回測る——この1本の検査がGLILDとサルコイドーシス sarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis） sarcoidosis（サルコイドーシス） を分ける最も安価な手段である。

もう一つの重要な鑑別は非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）で、CVIDではリンパ腫のリスクそのものが高いうえ、GLILDの結節・リンパ節腫大と画像上区別できないことがある。非典型例で生検が必要になる理由の多くはここにある。

治療

治療は免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） の最適化を土台に、症状のある例・進行する例に免疫抑制を重ねるという順序で組む。

1. 免疫グロブリン補充療法immunoglobulin replacement therapy免疫グロブリン補充療法（immunoglobulin replacement therapy）immunoglobulin replacement therapy（免疫グロブリン補充療法）を先に最適化する。 肺病変を伴わないCVIDでは0.4〜0.6 g/kg/月、慢性肺疾患chronic lung disease 慢性肺疾患（chronic lung disease）chronic lung disease（慢性肺疾患） を伴う例では0.6〜1.2 g/kg/月が用いられ、免疫抑制療法を始める前に最適化しておく²。
2. 経口ステロイドoral corticosteroid経口ステロイド（oral corticosteroid）oral corticosteroid（経口ステロイド）。 プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）相当量を漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する方式が標準で、多施設研究multicenter study 多施設研究（multicenter study）multicenter study（多施設研究） ではプレドニゾン prednisone プレドニゾン（prednisone） prednisone（プレドニゾン） 換算0.3 mg/kg以上のステロイド単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） により72%が2年以上の寛解に至った²。
3. リツキシマブ＋アザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）またはミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）の併用。 リンパ増殖lymphoproliferation リンパ増殖（lymphoproliferation）lymphoproliferation（リンパ増殖） と自己免疫の病態にB細胞とT細胞の両側から介入する意図で用いられる²。
4. 単一遺伝子病monogenic disease 単一遺伝子病（monogenic disease）monogenic disease（単一遺伝子病） 因が判明している例では標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） がある。 CTLA-4ハプロ不全CTLA-4 haploinsufficiencyCTLA-4ハプロ不全（CTLA-4 haploinsufficiency）CTLA-4 haploinsufficiency（CTLA-4ハプロ不全）やLRBA欠損LRBA deficiencyLRBA欠損（LRBA deficiency）LRBA deficiency（LRBA欠損）ではアバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）が症状・呼吸機能・CTCT（computed tomography）所見を改善しうる²。

⚠️ 免疫グロブリン補充immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement）immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） だけではGLILDは治らない。 補充療法とGLILDの進行の関係は明らかでなく、開始年齢や増量が進行を抑えるかは分かっていない²。感染予防の柱ではあるが、GLILDそのものの治療として期待してはならない。一方で全例に免疫抑制が要るわけでもなく、補充の最適化だけで経過を見る例もある²。

予後

CVID患者69例の後ろ向き解析では、58%が非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） の肺合併症を有し、GLILD群の生存期間中央値は13.7年、非GLILD群は28.8年と有意な差があった¹。⭐ CVIDの予後を決めるのは感染症ではなく、この種の非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） 合併症であるという理解が、無症状のうちからスクリーニングする根拠になっている。

まとめ

• GLILDはCVIDに生じる非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） の間質性肺疾患 interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD） interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） で、肉芽腫性の要素とリンパ増殖性の要素が同じ肺に同居する。
• 定義そのものに「他の病態の除外」が含まれ、臨床・画像・病理を統合した多職種チーム multidisciplinary team 多職種チーム（multidisciplinary team） multidisciplinary team（多職種チーム） の合意診断として下す。
• 有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） はCVIDの約8〜20%で、生存期間中央値13.7年対28.8年という差を生む予後決定因子 Determinants決定因子（Determinants） Determinants（決定因子）である。
• 成人CVIDは症状の有無によらず高分解能CT high-resolution CT 高分解能CT（high-resolution CT） high-resolution CT（高分解能CT） でスクリーニングし、感染を除外し、気管支肺胞洗浄bronchoalveolar lavage (BAL) 気管支肺胞洗浄（bronchoalveolar lavage (BAL)）bronchoalveolar lavage (BAL)（気管支肺胞洗浄） と呼吸機能検査 pulmonary function test 呼吸機能検査（pulmonary function test） pulmonary function test（呼吸機能検査） （ガス交換を含む）で評価する。
• ⚠️ サルコイドーシスsarcoidosis サルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス） との取り違えが最大の落とし穴。結節が下肺野 lower lung field 下肺野（lower lung field） lower lung field（下肺野） 優位であること、すりガラス影ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影） やコンソリデーション consolidation コンソリデーション（consolidation） consolidation（コンソリデーション） が目立つこと、そして免疫グロブリンが低いことで分ける。
• 治療は免疫グロブリン補充 immunoglobulin replacement 免疫グロブリン補充（immunoglobulin replacement） immunoglobulin replacement（免疫グロブリン補充） の最適化が土台で、ステロイド、リツキシマブ＋アザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） またはミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil） mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） と重ねる。補充療法だけではGLILDは治らない。