ALアミロイドーシス

🧠 全体像：免疫グロブリン軽鎖 light chain, AL 免疫グロブリン軽鎖（light chain, AL） light chain, AL（免疫グロブリン軽鎖） アミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） は、クローン性形質細胞clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells）clonal plasma cells（クローン性形質細胞） が産生する異常折りたたみ軽鎖がアミロイド線維 amyloid fibril アミロイド線維（amyloid fibril） amyloid fibril（アミロイド線維） として臓器に沈着する全身性疾患である。単クローン性蛋白monoclonal protein 単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白） が見つかっただけではALと確定できず、「組織でアミロイド amyloid アミロイド（amyloid） amyloid（アミロイド） を証明し、沈着蛋白を正確に型判定する」ことが核心となる。

臓器障害

心不全でACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬やβ遮断薬に強い低血圧を示すことがあり、通常の心不全治療をそのまま増量できない。

💡 アミロイドーシスamyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス） の名前は前駆蛋白で付く。 国際アミロイドーシス amyloidosis アミロイドーシス（amyloidosis） amyloidosis（アミロイドーシス） 学会の命名法 Nomenclature 命名法（Nomenclature） Nomenclature（命名法） は「A＋前駆蛋白の略号」を原則とし、免疫グロブリン軽鎖light chain, AL 免疫グロブリン軽鎖（light chain, AL）light chain, AL（免疫グロブリン軽鎖） ならAL、血清アミロイドAserum amyloid A 血清アミロイドA（serum amyloid A）serum amyloid A（血清アミロイドA） ならAA、トランスサイレチンtransthyretin トランスサイレチン（transthyretin）transthyretin（トランスサイレチン） ならATTRとなる。ヒトのアミロイド線維 amyloid fibril アミロイド線維（amyloid fibril） amyloid fibril（アミロイド線維） 蛋白は2024年の改訂時点で42種類が知られている¹。「アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）」という一括診断では治療が決まらないのは、この前駆蛋白ごとに治療標的がまったく違うためである。

診断

flowchart TD
    A["原因不明の心肥厚／蛋白尿／神経障害など"] --> B["血清・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urine immunofixation'>尿免疫固定</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serum free light chain'>血清遊離軽鎖</span>"]
    B --> C["心臓<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Biomarkers'>バイオマーカー</span>・エコー、腎肝神経評価"]
    C --> D["腹壁脂肪＋骨髄などの生検"]
    D --> E{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Congo red'>コンゴレッド</span>陽性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apple-green birefringence'>アップルグリーン複屈折</span>"}
    E -->|"陽性"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mass spectrometry'>質量分析</span>等で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid'>アミロイド</span>型判定"]
    E -->|"陰性だが疑い強い"| G["罹患臓器生検を検討"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonal plasma cells'>クローン性形質細胞</span>と臓器病期を評価"]

血清蛋白電気泳動serum protein electrophoresis 血清蛋白電気泳動（serum protein electrophoresis）serum protein electrophoresis（血清蛋白電気泳動） だけでは見逃すため、血清免疫固定serum immunofixation血清免疫固定（serum immunofixation）serum immunofixation（血清免疫固定）、尿免疫固定urine immunofixation尿免疫固定（urine immunofixation）urine immunofixation（尿免疫固定）、血清遊離軽鎖比serum free light chain ratio 血清遊離軽鎖比（serum free light chain ratio）serum free light chain ratio（血清遊離軽鎖比） を組み合わせる。組織ではコンゴレッド染色 Congo red stain コンゴレッド染色（Congo red stain） Congo red stain（コンゴレッド染色） と偏光 polarized light 偏光（polarized light） polarized light（偏光） 下アップルグリーン複屈折 apple-green birefringence アップルグリーン複屈折（apple-green birefringence） apple-green birefringence（アップルグリーン複屈折） を確認する。免疫染色だけでなく、可能なら質量分析 mass spectrometry 質量分析（mass spectrometry） mass spectrometry（質量分析） で沈着蛋白を型判定する。

心アミロイドーシスcardiac amyloidosis 心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス） で単クローン性検査が陰性なら骨シンチグラフィ bone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy） bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） はATTR診断に有用だが、ALの診断検査 diagnostic testing 診断検査（diagnostic testing） diagnostic testing（診断検査） ではない。単クローン性ガンマグロブリン血症monoclonal gammopathy 単クローン性ガンマグロブリン血症（monoclonal gammopathy）monoclonal gammopathy（単クローン性ガンマグロブリン血症） は高齢者に多いため、陽性でもATTRとALの鑑別を省略しない。

💡 型判定はCongo red陽性の先にある別の作業である。 免疫染色による型判定は感度・特異度が高くない。レーザーマイクロダイセクションとタンデム質量分析 tandem mass spectrometry, MS/MS タンデム質量分析（tandem mass spectrometry, MS/MS） tandem mass spectrometry, MS/MS（タンデム質量分析） による蛋白同定は、訓練セットで感度・特異度100%、心アミロイドーシスcardiac amyloidosis 心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス） の検証セットで98%の正診率 diagnostic accuracy 正診率（diagnostic accuracy） diagnostic accuracy（正診率） を示した²。心アミロイドーシスcardiac amyloidosis 心アミロイドーシス（cardiac amyloidosis）cardiac amyloidosis（心アミロイドーシス） に限れば、骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） でgrade 2〜3の心筋集積があり、かつ血清・尿に単クローン性蛋白 monoclonal protein 単クローン性蛋白（monoclonal protein） monoclonal protein（単クローン性蛋白） が無いという組み合わせは心ATTRに対する特異度・陽性的中率positive predictive value 陽性的中率（positive predictive value）positive predictive value（陽性的中率） とも100%（95%CI 98.0〜100）で、生検なしに診断できる³。逆に言えば、単クローン性蛋白monoclonal protein 単クローン性蛋白（monoclonal protein）monoclonal protein（単クローン性蛋白） があるかぎり心筋集積があってもATTRとは言えない。

💡 ALの病期は臓器障害ではなく心臓バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） と軽鎖で決まる（Mayo 2012）。 ①罹患／非罹患遊離軽鎖差FLC-diff 非罹患遊離軽鎖差（FLC-diff）FLC-diff（非罹患遊離軽鎖差） 18 mg/dL以上、②心筋トロポニン cardiac troponin 心筋トロポニン（cardiac troponin） cardiac troponin（心筋トロポニン） T 0.025 ng/mL以上、③NT-proBNPNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide） 1,800 pg/mL以上の3項目に各1点を与え、0〜3点をI〜IV期とする。生存期間中央値はI期94.1か月、II期40.3か月、III期14か月、IV期5.8か月と、期によって桁が変わる⁴。ALの予後を決めるのはほぼ心臓である。

治療

形質細胞クローンの制御

• 新規診断ALでは、適格性と臓器機能に応じてdaratumumab＋ボルテゾミブbortezomibボルテゾミブ（bortezomib）bortezomib（ボルテゾミブ）＋シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）＋デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）（D-VCd）を中心とする治療を用いる。新規診断AL 388例のANDROMEDA試験で、VCdへのダラツムマブ daratumumab ダラツムマブ（daratumumab） daratumumab（ダラツムマブ） 追加は血液学的完全奏効率 complete response rate 完全奏効率（complete response rate） complete response rate（完全奏効率） を18.1%から53.3%へ引き上げ、これが承認の根拠になった⁵。
• 選択された全身状態良好 well-appearing 全身状態良好（well-appearing） well-appearing（全身状態良好） な患者では高用量メルファランmelphalanメルファラン（melphalan）melphalan（メルファラン）後の自家造血幹細胞移植 autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) 自家造血幹細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)） autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT)（自家造血幹細胞移植） を検討する。
• 治療効果は血清遊離軽鎖 serum free light chain 血清遊離軽鎖（serum free light chain） serum free light chain（血清遊離軽鎖） による血液学的反応 hematologic response 血液学的反応（hematologic response） hematologic response（血液学的反応） と、NT-proBNP・蛋白尿などの臓器反応を別々に追跡する。血液学的反応hematologic response 血液学的反応（hematologic response）hematologic response（血液学的反応） が臓器反応に先行し、臓器の改善は数か月〜年単位で遅れる。

臓器支持

心不全は慎重な利尿、塩分管理を軸とし、腎機能・低血圧に注意する。ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）、arrhythmia、血栓、神経障害への支持療法を行う。腎・心移植heart transplantation 心移植（heart transplantation）heart transplantation（心移植） は高度選択例でクローン制御計画と一体に検討する。

まとめ

• ALは軽鎖産生形質細胞クローンによる全身性アミロイド沈着 amyloid deposition アミロイド沈着（amyloid deposition） amyloid deposition（アミロイド沈着） 症である。
• コンゴレッドCongo red コンゴレッド（Congo red）Congo red（コンゴレッド） 陽性だけで終わらず、沈着蛋白の型判定とクローン性形質細胞 clonal plasma cells クローン性形質細胞（clonal plasma cells） clonal plasma cells（クローン性形質細胞） の証明が必要である。
• 現在はdaratumumabを含むクローン標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） と、脆弱な臓器に合わせた支持療法を組み合わせる。